Wpływ blokerów receptora angiotensyny II (ARB) na odwróconą przebudowę lewej komory po wymianie zastawki aortalnej w ciężkim zwężeniu zastawki aortalnej

1. Tło:

   Zwężenie zastawki aortalnej (AVS) jest najczęstszą chorobą zastawkową w świecie zachodnim. Częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem, przy czym zmiany „zwyrodnieniowe” zastawki aortalnej z pogrubieniem, gromadzeniem się wapnia i postępującą dysfunkcją zastawki zwykle ujawniają się u pacjentów w wieku powyżej 60 lat. Chociaż ogólnie uważa się, że rozwój AVS jest procesem zwyrodnieniowym, nowsze badania wykazały, że AVS jest spowodowany złożonym procesem zwiększonej komórkowości, akumulacji lipidów, odkładania się macierzy pozakomórkowej i zwapnieniem zmian chorobowych wraz z postępem choroby. Chociaż AVS o łagodnym i umiarkowanym nasileniu jest ogólnie dobrze tolerowany, ciężki AVS wiąże się ze znaczną chorobowością i śmiertelnością, a na ogół konieczna jest wymiana zastawki.

   Konsekwencją AVS jest zwiększone obciążenie ciśnieniowe lewej komory, co powoduje zmiany w strukturze komór. Przeciążenie ciśnieniowe powoduje replikację sarkomerów prowadzącą do przerostu lewej komory (LV), a rozciągnięcie mięśnia sercowego spowoduje aktywację peptydów sercowych i aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Wraz z postępem choroby aktywacja RAAS, poprzez stymulację receptora angiotensyny II, pośredniczy w proliferacji fibroblastów, promuje zwłóknienie i bezpośrednio wpływa na macierz zewnątrzkomórkową. Konsekwencją przerostu LV i włóknienia śródmiąższowego jest zwiększona sztywność komory i opóźnione aktywne rozluźnienie LV, które początkowo prowadzi do rozkurczu (podwyższone ciśnienie końcoworozkurczowe LV), aw dalszej fazie choroby także dysfunkcji skurczowej. W zastoinowej niewydolności serca i chorobie niedokrwiennej serca wykazano, że stopień dysfunkcji rozkurczowej koreluje z klasą czynnościową, aktywacją neurohormonalną i rokowaniem, co ostatnio sugerowano również w przypadku AVS. Tak więc, choć nie do końca wyjaśnione, przejście od dobrze skompensowanego przerostu spowodowanego przeciążeniem ciśnieniowym do objawowej niewydolności serca może być związane z rozwijającą się dysfunkcją rozkurczową. Przy długotrwałym podwyższonym ciśnieniu napełniania lewy przedsionek będzie się rozszerzał z powodu chronicznie zwiększonego obciążenia następczego przedsionka. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stopnia i znaczenia poszerzenia LA w AVS.

   Objawy niewydolności serca w AVS, jeśli są widoczne, wiążą się z wysokimi wskaźnikami śmiertelności. Jeśli występuje również dysfunkcja skurczowa LV, rokowanie ulegnie dalszemu pogorszeniu. W takich przypadkach zaleca się wymianę zastawki aorty (AVR). AVR normalizuje przeciążenie ciśnieniowe, a tym samym zmniejsza przerost LV. Wcześniej uważano, że przerost LV z czasem cofa się do normy, a nawet normalizuje. Nowsze badania wykazały jednak, że regresja przerostu LV ma miejsce głównie w ciągu pierwszych 12-18 miesięcy po AVR, aw ciągu pozostałych 10 lat obserwuje się niewielkie zmiany. Ponadto pacjenci, u których występuje największa regresja przerostu, mają korzystniejsze wyniki i lepszą klasę czynnościową niż pacjenci z mniejszą regresją przerostu. Zatem brak odwrotnej przebudowy wiąże się ze złym rokowaniem po AVR. Co ważne, regresja przerostu LV jest ściśle równoległa do zmniejszania nadaktywności RAAS.

   Nadaktywność RAAS można osłabiać farmakologicznie za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi) lub blokerów receptora angiotensyny II (ARB), co w nadciśnieniu układowym z przerostem LV wiąże się z odwrotną przebudową. Może to być przynajmniej częściowo związane ze zwiększoną aktywnością kolagenazy i obniżoną syntezą kolagenu. Zatem osłabienie nadaktywności RAAS może teoretycznie prowadzić do zmniejszenia włóknienia mięśnia sercowego i poprawy funkcji rozkurczowej LV. Nie jest znany wpływ leczenia ARB u pacjentów z AVS, którzy przeszli AVR.

2. Hipoteza:

   U pacjentów poddawanych AVR z powodu objawowego zwężenia zastawki aortalnej blokada receptora angiotensyny II 12 miesięcy po operacji przyspieszy odwrócenie przebudowy LV i LA, zmniejszy ciśnienie napełniania i stłumi aktywację neurohormonalną w porównaniu z terapią konwencjonalną. Doprowadzi to do poprawy tolerancji wysiłku, a dzięki poprawie funkcji lewego przedsionka zmniejszy ryzyko przedsionkowych zaburzeń rytmu.

3. Konkretne cele:

   3.1 Główne cele

   • W kolejnej populacji poddanej AVR w celu porównania objawowej AVS

     1. wskaźnik masy LV
     2. Indeks wolumenu LA
     3. Stężenie nt-pro BNP w osoczu po 12 miesiącach leczenia kandesartanem w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym

   3.2 Cele drugorzędne

   • W kolejnej populacji poddanej AVR w celu porównania objawowej AVS

     1. Rozkurczowy stosunek E/e'
     2. Ogólna funkcja LV oceniana za pomocą echokardiograficznego wskaźnika Tei Dopplera
     3. Regionalna funkcja LV oceniana za pomocą tkankowego obrazowania metodą Dopplera
     4. Wskaźnik objętości końcowoskurczowej i końcoworozkurczowej LV po 12 miesiącach leczenia kandesartanem w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym.

   3.3 Cele trzeciorzędne

   • W kolejnej populacji poddanej AVR z powodu objawowej AVS porównano występowanie i przedsionkowe zaburzenia rytmu oceniane metodą 48h Holtera po 12 miesiącach leczenia kandesartanem w porównaniu z postępowaniem konwencjonalnym.
   • W kolejnej populacji poddanej AVR z powodu objawowej AVS w celu porównania wydolności wysiłkowej po 12 miesiącach leczenia kandesartanem w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym.
   • W kolejnej populacji poddanej AVR z powodu objawowej AVS w celu oceny seryjnych zmian w rozkurczu LV, ogólnej funkcji LV i regionalnej funkcji skurczowej LV 12 miesięcy po wymianie zastawki
   • W kolejnej populacji poddanej AVR z powodu objawowej AVS w celu oceny seryjnych zmian w osoczu nt-pro BNP, ANP i reniny 12 miesięcy po wymianie zastawki.
4. Metody:

4.1 Projekt

Badanie jest prospektywnym, randomizowanym badaniem jednoośrodkowym (projekt PROBE). Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia konwencjonalnego lub leczenia konwencjonalnego i 12-miesięcznego leczenia kandesartanem. Leczenie kandesartanem będzie odślepione, ale wszystkie analizy neurohormonalne oraz analizy wielkości i funkcji LV i LA będą wykonywane z ślepą próbą pod kątem alokacji do leczenia i danych klinicznych.

4.4 Procedury badawcze

Pacjenci zakwalifikowani do planowej wymiany zastawki aortalnej z powodu ciężkiego AVS w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense będą kolejno proponowani udział w badaniu przy przyjęciu do szpitala (2 dni przed operacją). Jeśli uzyskana zostanie zgoda pacjenta, pacjenci zostaną poddani programowi badań. Wyjściowa echokardiografia, analizy neurohormonalne i 6-minutowy test marszu zostaną wykonane dzień przed operacją. Po operacji i po przeniesieniu chorego z oddziału intensywnej terapii kardiologicznej na oddział regresywny rozpoczyna się leczenie kandesartanem (Atacand®) w dawce 8 mg na dobę, aw trakcie hospitalizacji dawkę zwiększa się do 32 mg. Po wypisie ze szpitala pacjenci będą obserwowani w klinice niewydolności serca w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. Badany lek zostanie wręczony pacjentowi podczas każdej wizyty.

Rozpoczęcie rejestracji planowane jest na luty 2006 r. i będzie kontynuowane przez 18 miesięcy lub do momentu zapisania 140 pacjentów.

4.4.1 Echokardiografia

Echokardiografia dopplerowska zostanie wykonana przed wymianą zastawki i powtórzona 3, 6 i 12 miesięcy po operacji. Badania będą wykonywane na aparacie ultrasonograficznym firmy GE Medical Vivid 5. Obrazy zostaną uzyskane z okien przymostkowych i wierzchołkowych. Zapisy w trybie M będą wykonywane w projekcji przymostkowej w osi długiej. Pulsacyjne pomiary dopplerowskie napływu mitralnego będą wykonywane głowicą w projekcji czterojamowej od koniuszka, z próbką dopplerowską o objętości 1-2 mm umieszczoną między końcami płatków mitralnych podczas rozkurczu. Doppler tkankowy pierścienia mitralnego zostanie uzyskany z projekcji wierzchołkowej 4-komorowej z próbką o objętości 1,5 mm umieszczoną w przyśrodkowym pierścieniu mitralnym. Wszystkie badania echokardiograficzne Dopplera wykonuje się przy przemiataniu poziomym ustawionym na 100 mm/s. Zostanie zmierzonych co najmniej 3-5 cykli pracy serca. Wreszcie w oknach wierzchołkowych zostaną uzyskane kolorowe obrazy Dopplera tkankowego w czasie rzeczywistym.

• Objętość końcowoskurczowa, końcoworozkurczowa i frakcja wyrzutowa zostaną obliczone zgodnie z metodą dwupłaszczyznową zmodyfikowaną przez Simpsona.
• Masa LV zostanie oszacowana na podstawie zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiograficznego.
• Maksymalna objętość lewego przedsionka będzie mierzona w końcowym skurczu za pomocą dwóch ortogonalnych projekcji wierzchołkowych.
• Z sygnału napływu mitralnego fali tętna zostanie zmierzona maksymalna prędkość fali E, maksymalna prędkość fali A i czas opóźnienia załamka E mitralnego. Z fali pulsacyjnej zapis dopplerowski czasu wyrzutu LV zostanie zarejestrowany. Na podstawie tych nagrań zostanie oceniony wskaźnik Tei.
• Na podstawie szczytowej prędkości niedomykalności zastawki trójdzielnej i wielkości ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej dolnej i głównej dolnej zostanie oszacowane ciśnienie skurczowe.
• Na podstawie badania Dopplera tkankowego zostanie zarejestrowana ocena prędkości wczesnego rozkurczu przyśrodkowego pierścienia mitralnego (E'). Funkcja rozkurczowa zostanie oceniona w stopniach 0-3 i obliczony stosunek rozkurczowego E/e'.
• Na podstawie kodowanych kolorami obrazów Dopplera tkankowego skurczowe skrócenie włókien podłużnych zostanie ocenione za pomocą śledzenia tkanek, a napięcie skurczowe zostanie ocenione regionalnie.

4.4.2 Analizy neurohormonalne

Przed zabiegiem chirurgicznym i podczas każdej wizyty kontrolnej pobierane będą próbki krwi żylnej w celu analizy stężenia N-końcowego proBNP w osoczu oraz stężenia N-końcowego ANP w osoczu. Ponadto przed operacją oraz po 6 i 12 miesiącach leczenia kandesartanem aktywność RAAS będzie oceniana na podstawie aktywności reniny w osoczu, aldosteronu w osoczu i noradrenaliny w osoczu. Ponadto osocze będzie zamrażane podczas każdej wizyty do ewentualnej późniejszej analizy.

4.4.3 Sześciominutowy test marszu

6 min. test chodu zostanie przeprowadzony na początku badania i podczas każdej wizyty ambulatoryjnej (w 3, 6, 9 i 12 miesiącu).

4.4.3 Monitorowanie metodą Holtera

Podczas 12-miesięcznej wizyty zostanie przeprowadzone 2-kanałowe 48-godzinne monitorowanie Holtera i przeanalizowane pod kątem występowania arytmii przedsionkowych.

4.4.4 Ciśnienie krwi

Pomiar ciśnienia tętniczego będzie wykonywany w sposób standaryzowany po 30 min odpoczynku na każdej wizycie. Docelowe ciśnienie krwi będzie wynosić 140/80 mmHg lub mniej, a leczenie zostanie rozpoczęte w razie potrzeby.

4.4.5 Wydarzenia związane z nauką

W okresie badania rejestrowane będą hospitalizacje z powodu nasilenia niewydolności serca, udaru mózgu zakończonego/niezakończonego zgonem, ostrego zespołu wieńcowego zakończonego/niezakończonego zgonem, hospitalizacji z powodu arytmii przedsionkowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny.