Effekt av angiotensin II-receptorblockerare (ARB) på omvänd ombyggnad av vänster kammare efter byte av aortaklaff vid svår valvulär aortastenos

1. Bakgrund:

   Aortaklaffstenos (AVS) är den vanligaste klaffsjukdomen i västvärlden. Prevalensen ökar med åldern där "degenerativa" förändringar av aortaklaffen med förtjockning, ansamling av kalcium och progressiv dysfunktion av klaffen vanligtvis blir uppenbar hos patienter äldre än 60 år. Även om utvecklingen av AVS generellt anses vara en degenerativ process har nyare studier visat att AVS orsakas av en komplex process av ökad cellularitet, lipidackumulering, extracellulär matrisavsättning och med sjukdomsprogression förkalkning av lesioner. Även om mild och måttlig AVS i allmänhet tolereras väl, är svår AVS associerad med betydande sjuklighet och mortalitet, och klaffbyte krävs i allmänhet.

   Konsekvensen av AVS är ökad tryckbelastning på vänster ventrikel som orsakar förändringar i ventrikulär struktur. Trycköverbelastning orsakar replikering av sarkomererna, vilket leder till hypertrofi i vänster kammare (LV), och myokardsträckning kommer att orsaka aktivering av hjärtpeptider och aktivering av renin-angiotensinaldosteronsystemet (RAAS). Med progression av sjukdomen kommer RAAS-aktivering, genom stimulering av angiotensin-II-receptorn, att förmedla fibroblastproliferation, främja fibros och direkt påverka den extracellulära matrisen. Konsekvensen av LV-hypertrofi och interstitiell fibros är ökad kammarstelhet och fördröjd aktiv LV-relaxation som initialt kommer att orsaka diastoliskt (ökat LV-änddiastoliskt tryck) och senare i sjukdomsprogressionen även systolisk dysfunktion. Vid kongestiv hjärtsvikt och ischemisk hjärtsjukdom har graden av diastolisk dysfunktion visat sig korrelera med funktionsklass, neurohormonell aktivering och prognos, vilket också nyligen har föreslagits för AVS. Även om den inte är helt klarlagd kan övergången från välkompenserad hypertrofi orsakad av trycköverbelastning till symptomatisk hjärtsvikt vara relaterad till utvecklande diastolisk dysfunktion. Med långvarigt förhöjda fyllningstryck kommer det vänstra förmaket att vidgas på grund av kroniskt ökad förmaksefterbelastning. Endast begränsade data finns tillgängliga om graden och betydelsen av LA-dilatation vid AVS.

   När de är uppenbara är symtom på hjärtsvikt i AVS associerade med höga dödlighetsfrekvenser. Om LV systolisk dysfunktion också är närvarande kommer prognosen att försämras ytterligare. I dessa fall rekommenderas byte av aortaklaff (AVR). AVR normaliserar trycköverbelastning och minskar därmed LV-hypertrofi. Tidigare trodde man att LV-hypertrofi med tiden gick tillbaka mot det normala och till och med normaliserades. Nyare studier har dock visat att regression av LV-hypertrofi huvudsakligen sker under de första 12-18 månaderna efter AVR, och få efterföljande förändringar ses under de återstående 10 åren. Dessutom har patienter som upplever mest regression av hypertrofi ett gynnsammare resultat och bättre funktionsklass än patienter med mindre regression av hypertrofi. Således är frånvaron av omvänd ombyggnad associerad med dåligt resultat efter AVR. Viktigt är att regressionen av LV-hypertrofi är nära parallell med minskande RAAS-hyperaktivitet.

   RAAS-hyperaktivitet kan försvagas farmakologiskt med användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensin II-receptorblockerare (ARB) som vid systemisk hypertoni med LV-hypertrofi har associerats med omvänd remodellering. Detta kan åtminstone delvis vara associerat med ökad kollagenasaktivitet och deprimerad kollagensyntes. Således kan dämpning av RAAS-hyperaktivitet i teorin leda till minskad myokardfibros och förbättring av den diastoliska funktionen hos LV. Effekten av ARB-behandling hos patienter med AVS som har genomgått AVR är inte känd.

2. Hypotes:

   Hos patienter som genomgår AVR för symtomatisk valvulär aortastenos, kommer 12 månader efter operativ blockad av angiotensin II-receptorn att påskynda LV och LA omvänd remodellering, minska fyllningstrycken och undertrycka neurohormonell aktivering jämfört med konventionell terapi. Detta kommer att leda till förbättrad träningstolerans och på grund av förbättrad funktion i vänster förmak minskar risken för förmaksarytmier.

3. Specifika mål:

   3.1 Primära mål

   • I en på varandra följande population som genomgår AVR för symtomatisk AVS att jämföra

     1. LV massindex
     2. LA volymindex
     3. Plasma nt-pro BNP-koncentration efter 12 månaders behandling med kandesartan jämfört med konventionell behandling

   3.2 Sekundära mål

   • I en på varandra följande population som genomgår AVR för symtomatisk AVS att jämföra

     1. Diastoliskt E/e'-förhållande
     2. Övergripande LV-funktion bedömd av Doppler-ekokardiografiska Tei-index
     3. Regional LV-funktion bedömd med vävnadsdoppleravbildning
     4. LV slutsystoliskt och slutdiastoliskt volymindex efter 12 månaders behandling med kandesartan jämfört med konventionell behandling.

   3.3 Tertiära mål

   • I en konsekutiv population som genomgår AVR för symtomatisk AVS för att jämföra förekomsten och förmaksarytmier utvärderade med 48h Holter efter 12 månaders behandling med kandesartan jämfört med konventionell behandling.
   • I en på varandra följande population som genomgår AVR för symtomatisk AVS för att jämföra träningskapacitet efter 12 månaders behandling med kandesartan jämfört med konventionell behandling.
   • I en konsekutiv population som genomgår AVR för symtomatisk AVS för att bedöma seriella förändringar i LV diastolisk, total LV funktion och regional LV systolisk funktion 12 månader efter klaffbyte
   • I en konsekutiv population som genomgår AVR för symtomatisk AVS för att bedöma seriella förändringar i plasma nt-pro BNP, ANP och renin 12 månader efter klaffbyte.
4. Metoder:

4.1 Design

Studien är en prospektiv singelcenter randomiserad studie (PROBE design). Kvalificerade patienter kommer att randomiseras till antingen konventionell behandling eller konventionell behandling och 12 månaders behandling med kandesartan. Behandling med kandesartan kommer att vara avblindad men alla neurohormonella analyser och analyser av LV och LA storlek och funktion kommer att utföras blinda för behandlingsallokering och kliniska data.

4.4 Studieprocedurer

Patienter som är schemalagda för elektiv aortaklaffersättning för svår AVS vid Odense Universitetssjukhus kommer i följd att erbjudas att delta i studien vid sjukhusinläggning (2 dagar före operation). Om patientens samtycke erhålls kommer patienterna att genomgå studieprogrammet. Baseline ekokardiografi, neurohormonella analyser och 6 min gångtest kommer att utföras dagen före operationen. Efter operation och när patienten flyttas från hjärtintensivavdelning till avtrappningsenhet påbörjas behandling med kandesartan (Atacand®) 8 mg dagligen och under sjukhusvistelse titreras patienterna till 32 mg. Efter utskrivning från sjukhuset kommer patienter att följas på hjärtsviktskliniken vid Odense Universitetssjukhus. Studiemedicin kommer att lämnas till patienten vid varje besök.

Inskrivningen är planerad att påbörjas i februari 2006 och pågå i 18 månader eller tills 140 patienter har registrerats.

4.4.1 Ekokardiografi

Dopplerekokardiografi kommer att utföras före klaffbyte och upprepas 3, 6 och 12 månader efter operationen. Undersökningar kommer att utföras på en GE Medical Vivid 5 ultraljudsmaskin. Bilder kommer att hämtas från parasternala och apikala fönster. M-lägesinspelningar kommer att göras i den parasternala långaxelvyn. Pulsade dopplermätningar av mitralisinflöde kommer att erhållas med givaren i den apikala fyrkammarvyn, med en 1-2 mm dopplerprovvolym placerad mellan spetsarna på mitralisbladen under diastole. Vävnadsdoppleravbildning av mitralisringen kommer att erhållas från den apikala 4-kammarvyn med en 1,5 mm provvolym placerad vid den mediala mitralisringen. Alla dopplerekokardiografiska undersökningar görs med horisontellt svep inställt på 100 mm/s. Minst 3-5 hjärtcykler kommer att mätas. Äntligen kommer färgkodade vävnadsdopplerbilder i realtid att förvärvas i de apikala fönstren.

• Slutsystolisk, slutdiastolisk volym och ejektionsfraktion kommer att beräknas enligt Simpsons modifierade biplansmetod.
• LV-massan kommer att uppskattas med hjälp av rekommendationerna från American Society of Echocardiography.
• Maximal vänster förmaksvolym kommer att mätas vid ändsystolen med användning av två ortogonala apikala vyer.
• Från den pulsade vågens mitrala inflödessignal kommer topp E-våghastighet, topp A-våghastighet och mitral E-vågs retardationstid att mätas. Från pulsad våg Doppler-registrering av LV-utflödesutstötningstid kommer att registreras. Från dessa inspelningar kommer Tei-index att bedömas.
• Från topp tricuspid regurgitant hastighet och storlek av inferior v. cava pulmonellt arteriellt systoliskt tryck kommer att uppskattas.
• Från vävnadsdopplerutvärderingen av den mediala mitrala annulusen kommer tidig (E') diastolisk hastighet att registreras. Diastolisk funktion kommer att graderas i graderna 0-3 och diastoliskt E/e'-förhållande beräknas.
• Från färgkodad vävnadsdopplerbilder kommer systolisk longitudinell fiberförkortning att bedömas med hjälp av vävnadsspårning, och systolisk belastning kommer att bedömas på regional basis.

4.4.2 Neurohormonella analyser

Före operationen och vid varje uppföljningsbesök kommer venösa blodprover att tas för analys av plasma N-terminal proBNP och plasma N-terminal ANP-koncentrationer. Dessutom före operation och efter 6 och 12 månaders behandling med kandesartan RAAS-aktivitet kommer att utvärderas med plasma-reninaktivitet, plasma-aldosteron och plasma-noradrenalin. Dessutom kommer plasma att frysas vid varje besök för eventuell senare analys.

4.4.3 Sex minuters gångtest

En 6 min. gångtest kommer att utföras vid baslinjen och vid varje poliklinisk besök (3, 6, 9 och 12 månader).

4.4.3 Holterövervakning

Vid 12-månadersbesöket kommer en 2-kanals 48 timmars Holter-övervakning att utföras och analyseras med avseende på förekomst av förmaksarytmier.

4.4.4 Blodtryck

Mätning av blodtryck kommer att göras standardiserat efter 30 minuters vila vid varje besök. Målblodtrycket kommer att vara 140/80 mmHg eller lägre och behandling inleds när så är lämpligt.

4.4.5 Studiehändelser

Under studieperioden kommer sjukhusinläggningar för försämring av hjärtsvikt, dödlig/icke-dödlig stroke, dödlig/icke-dödlig akut koronarsyndrom, sjukhusvistelse för förmaksarytmier och dödsfall av alla orsaker att registreras.