Effekt av angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) på venstre ventrikkel omvendt remodellering etter utskifting av aortaklaffen ved alvorlig klaffe aortastenose

1. Bakgrunn:

   Aortaklaffstenose (AVS) er den vanligste klaffesykdommen i den vestlige verden. Prevalensen øker med alderen hvor "degenerative" forandringer av aortaklaffen med fortykkelse, akkumulering av kalsium og progressiv dysfunksjon av klaffen vanligvis blir tydelig hos pasienter eldre enn 60 år. Selv om utviklingen av AVS generelt antas å være en degenerativ prosess, har nyere studier vist at AVS er forårsaket av en kompleks prosess med økt cellularitet, lipidakkumulering, ekstracellulær matriseavsetning og med sykdomsprogresjon forkalkning av lesjoner. Selv om mild og moderat AVS generelt tolereres godt, er alvorlig AVS assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, og ventilutskifting er generelt nødvendig.

   Konsekvensen av AVS er økt trykkbelastning på venstre ventrikkel som gir endringer i ventrikkelstrukturen. Trykkoverbelastning forårsaker replikasjon av sarkomerene som fører til venstre ventrikkel (LV) hypertrofi, og myokardstrekk vil forårsake aktivering av hjertepeptider og aktivering av renin angiotensin aldosteron-systemet (RAAS). Ved progresjon av sykdom vil RAAS-aktivering, gjennom stimulering av angiotensin-II-reseptoren mediere fibroblastproliferasjon, fremme fibrose og direkte påvirke den ekstracellulære matrisen. Konsekvensen av LV-hypertrofi og interstitiell fibrose er økt kammerstivhet og forsinket aktiv LV-relaksasjon som i utgangspunktet vil forårsake diastolisk (økt LV-endediastolisk trykk) og senere i sykdomsprogresjonen også systolisk dysfunksjon. Ved kongestiv hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom har graden av diastolisk dysfunksjon vist seg å korrelere med funksjonsklasse, nevrohormonell aktivering og prognose som også nylig har blitt foreslått for AVS. Selv om det ikke er fullstendig belyst, kan overgangen fra godt kompensert hypertrofi forårsaket av trykkoverbelastning til symptomatisk hjertesvikt være relatert til utviklende diastolisk dysfunksjon. Med langvarig forhøyet fyllingstrykk vil venstre atrium utvides på grunn av kronisk økt atriell afterload. Kun begrensede data er tilgjengelige om graden og viktigheten av LA dilatasjon ved AVS.

   Når det er tydelig, er symptomer på hjertesvikt i AVS assosiert med høye dødelighetsrater. Hvis LV systolisk dysfunksjon også er tilstede, vil prognosen forverres ytterligere. I disse tilfellene anbefales utskifting av aortaklaffen (AVR). AVR vil normalisere trykkoverbelastning og reduserer derved LV hypertrofi. Tidligere ble det antatt at LV-hypertrofi med tiden gikk tilbake til normal og til og med normalisert. Nyere studier har imidlertid vist at regresjon av LV-hypertrofi hovedsakelig skjer i løpet av de første 12-18 månedene etter AVR, og små påfølgende endringer er sett i løpet av de resterende 10 årene. Videre har pasienter som opplever mest regresjon av hypertrofi et gunstigere resultat og bedre funksjonsklasse enn pasienter med mindre regresjon av hypertrofi. Derfor er fravær av omvendt ombygging assosiert med dårlig resultat etter AVR. Det er viktig at regresjonen av LV-hypertrofi er tett parallelt med redusert RAAS-hyperaktivitet.

   RAAS-hyperaktivitet kan dempes farmakologisk ved bruk av angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEi) eller angiotensin II-reseptorblokkere (ARB) som ved systemisk hypertensjon med LV-hypertrofi har vært assosiert med revers remodellering. Dette kan i det minste delvis være assosiert med økt kollagenaseaktivitet og deprimert kollagensyntese. Således kan dempning av RAAS-hyperaktivitet i teorien føre til redusert myokardfibrose og forbedre den diastoliske funksjonen til LV. Effekten av ARB-behandling hos pasienter med AVS som har gjennomgått AVR er ikke kjent.

2. Hypotese:

   Hos pasienter som gjennomgår AVR for symptomatisk valvulær aortastenose, vil 12 måneder postoperativ blokade av angiotensin II-reseptoren akselerere LV og LA revers remodellering, redusere fyllingstrykk og undertrykke nevrohormonell aktivering sammenlignet med konvensjonell terapi. Dette vil føre til forbedret treningstoleranse og på grunn av forbedret venstre atriefunksjon redusere risikoen for atriearytmier.

3. Spesifikke mål:

   3.1 Primære mål

   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS å sammenligne

     1. LV masseindeks
     2. LA volumindeks
     3. Plasma nt-pro BNP-konsentrasjon etter 12 måneders behandling med kandesartan sammenlignet med konvensjonell behandling

   3.2 Sekundære mål

   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS å sammenligne

     1. Diastolisk E/e'-forhold
     2. Samlet LV-funksjon vurdert av Doppler-ekkokardiografisk Tei-indeks
     3. Regional LV-funksjon vurdert med vevsdoppleravbildning
     4. LV endesystolisk og endediastolisk volumindeks etter 12 måneders behandling med kandesartan sammenlignet med konvensjonell behandling.

   3.3 Tertiære mål

   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS for å sammenligne forekomst og atriearytmier vurdert med 48 timer Holter etter 12 måneders behandling med kandesartan sammenlignet med konvensjonell behandling.
   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS for å sammenligne treningskapasitet etter 12 måneders behandling med kandesartan sammenlignet med konvensjonell behandling.
   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS for å vurdere serielle endringer i LV diastolisk, generell LV-funksjon og regional LV-systolisk funksjon 12 måneder etter ventilutskifting
   • I en påfølgende populasjon som gjennomgår AVR for symptomatisk AVS for å vurdere serielle endringer i plasma nt-pro BNP, ANP og renin 12 måneder etter ventilutskifting.
4. Metoder:

4.1 Design

Studien er en prospektiv enkeltsenter randomisert studie (PROBE design). Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert til enten konvensjonell behandling eller konvensjonell behandling og 12 måneders behandling med kandesartan. Behandling med candesartan vil være ublindet, men alle nevrohormonelle analyser og analyser av LV og LA størrelse og funksjon vil bli utført blindet for behandlingstildeling og kliniske data.

4.4 Studieprosedyrer

Pasienter som er planlagt for elektiv aortaklafferstatning for alvorlig AVS ved Odense Universitetssykehus vil fortløpende bli tilbudt deltakelse i studien ved sykehusinnleggelse (2 dager før operasjon). Dersom pasientens samtykke innhentes vil pasientene gjennomgå studieprogrammet. Baseline ekkokardiografi, nevrohormonelle analyser og 6 min gangetest vil bli utført dagen før operasjonen. Etter operasjonen og når pasienten overføres fra hjerteintensivavdelingen til avtrappingsavdelingen igangsettes behandling med candesartan (Atacand®) 8 mg daglig, og under innleggelse titreres pasientene til 32 mg. Etter utskrivning fra sykehus vil pasienter bli fulgt på hjertesviktklinikken ved Odense Universitetssykehus. Studiemedisin vil bli overlevert til pasienten ved hvert besøk.

Registreringen er planlagt å starte februar 2006 og fortsette i 18 måneder eller inntil 140 pasienter har blitt registrert.

4.4.1 Ekkokardiografi

Doppler-ekkokardiografi vil bli utført før klaffeutskifting, og gjentatt 3, 6 og 12 måneder etter operasjonen. Undersøkelser vil bli utført på en GE Medical Vivid 5 ultralydmaskin. Bilder vil bli hentet fra de parasternale og apikale vinduene. M-modus opptak vil bli gjort i den parasternale langaksevisningen. Pulserte Doppler-målinger av mitralinnstrømning vil bli oppnådd med transduseren i den apikale firekammervisningen, med et 1-2 mm dopplerprøvevolum plassert mellom tuppene av mitralbladene under diastole. Vevsdoppleravbildning av mitralannulus vil bli oppnådd fra den apikale 4-kammervisningen med et 1,5 mm prøvevolum plassert ved den mediale mitralannulus. Alle doppler-ekkokardiografiske undersøkelser gjøres med horisontalt sveip satt til 100 mm/s. Minst 3-5 hjertesykluser vil bli målt. Til slutt vil fargekodede sanntids vevs-Doppler-bilder innhentes i de apikale vinduene.

• End-systolisk, end-diastolisk volum og ejeksjonsfraksjon vil bli beregnet i henhold til Simpson modifiserte biplan-metoden.
• LV-masse vil bli estimert ved å bruke anbefalingene fra American Society of Echocardiography.
• Maksimalt venstre atrievolum vil bli målt ved endesystole ved bruk av to ortogonale apikale visninger.
• Fra det pulsede mitralinnstrømningssignalet vil topp E-bølgehastighet, topp A-bølgehastighet og mitral E-bølge retardasjonstid bli målt. Fra pulsert bølge vil Doppler-registrering av LV-utstrømningstid bli registrert. Fra disse opptakene vil Tei-indeksen bli vurdert.
• Fra peak tricuspid regurgitant hastighet og størrelse på inferior v. cava pulmonal arterielt systolisk trykk vil bli estimert.
• Fra vevsdopplervurderingen av den mediale mitralannulus vil tidlig (E') diastolisk hastighet bli registrert. Diastolisk funksjon vil bli gradert i grad 0-3 og diastolisk E/e'-forhold beregnes.
• Fra fargekodet vevsdopplerbilder vil systolisk langsgående fiberforkorting bli vurdert ved bruk av vevssporing, og systolisk belastning vil bli vurdert på regional basis.

4.4.2 Nevrohormonelle analyser

Før operasjon og ved hvert oppfølgingsbesøk vil det bli tatt venøse blodprøver for analyse av plasma N-terminal proBNP og plasma N-terminal ANP konsentrasjoner. I tillegg vil før kirurgi og etter 6 og 12 måneder behandling med candesartan RAAS-aktivitet bli vurdert ved bruk av plasma-renin-aktivitet, plasma-aldosteron og plasma-noradrenalin. I tillegg vil plasma fryses ved hvert besøk for mulig senere analyse.

4.4.3 Seks minutters gangtest

A 6 min. gangtest vil bli utført ved baseline og ved hvert poliklinisk besøk (3, 6, 9 og 12 måneder).

4.4.3 Holterovervåking

Ved 12 måneders besøk vil en 2-kanals 48 timers Holter-overvåking bli utført og analysert for forekomst av atriearytmier.

4.4.4 Blodtrykk

Måling av blodtrykk vil bli gjort standardisert etter 30 min hvile ved hvert besøk. Målblodtrykket vil være 140/80 mmHg eller mindre, og behandling igangsettes når det er hensiktsmessig.

4.4.5 Studiebegivenheter

I løpet av studieperioden vil sykehusinnleggelser for forverring av hjertesvikt, fatalt/ikke-dødelig hjerneslag, fatalt/ikke-fatalt akutt koronarsyndrom, sykehusinnleggelse for atriearytmier og død av alle årsaker bli registrert.