Efeito dos bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) na remodelação reversa do ventrículo esquerdo após a substituição da válvula aórtica na estenose valvar aórtica grave

1. Fundo:

   A estenose da válvula aórtica (EAV) é a doença valvular mais comum no mundo ocidental. A prevalência aumenta com a idade, onde alterações "degenerativas" da válvula aórtica com espessamento, acúmulo de cálcio e disfunção progressiva da válvula geralmente se tornam aparentes em pacientes com mais de 60 anos. Embora geralmente se acredite que o desenvolvimento da SVA seja um processo degenerativo, estudos mais recentes demonstraram que a SVA é causada por um processo complexo de aumento da celularidade, acúmulo de lipídios, deposição de matriz extracelular e, com a progressão da doença, calcificação das lesões. Embora a AVS leve e moderada geralmente seja bem tolerada, a AVS grave está associada a morbidade e mortalidade consideráveis, e a substituição da válvula geralmente é necessária.

   A consequência da EVA é o aumento da carga pressórica no ventrículo esquerdo, o que causa alterações na estrutura ventricular. A sobrecarga de pressão causa a replicação dos sarcômeros levando à hipertrofia do ventrículo esquerdo (VE), e o estiramento do miocárdio causará ativação de peptídeos cardíacos e ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). Com a progressão da doença, a ativação do SRAA irá, por meio da estimulação do receptor da angiotensina-II mediar a proliferação de fibroblastos, promover a fibrose e afetar diretamente a matriz extracelular. A consequência da hipertrofia do VE e da fibrose intersticial é o aumento da rigidez da câmara e o retardo do relaxamento ativo do VE, que inicialmente causará disfunção diastólica (aumento da pressão diastólica final do VE) e, posteriormente, na progressão da doença, também disfunção sistólica. Na insuficiência cardíaca congestiva e na doença isquêmica do coração, foi demonstrado que o grau de disfunção diastólica se correlaciona com a classe funcional, a ativação neuro-hormonal e o prognóstico, o que também foi sugerido recentemente para a EVA. Assim, embora não totalmente elucidada, a transição da hipertrofia bem compensada causada pela sobrecarga pressórica para a insuficiência cardíaca sintomática pode estar relacionada à evolução da disfunção diastólica. Com pressões de enchimento elevadas de longa data, o átrio esquerdo dilatará devido ao aumento crônico da pós-carga atrial. Apenas dados limitados estão disponíveis sobre o grau e a importância da dilatação do AE na EVA.

   Quando aparentes, os sintomas de insuficiência cardíaca na EVA estão associados a altas taxas de mortalidade. Se a disfunção sistólica do VE também estiver presente, o prognóstico piorará ainda mais. Nestes casos, a substituição da válvula aórtica (AVR) é recomendada. AVR irá normalizar a sobrecarga de pressão e, assim, diminuir a hipertrofia VE. Anteriormente, acreditava-se que com o tempo a hipertrofia do VE regredia ao normal e até normalizava. Estudos mais recentes, no entanto, demonstraram que a regressão da hipertrofia do VE ocorre principalmente durante os primeiros 12-18 meses após a TVA, e poucas alterações subsequentes são observadas durante os 10 anos restantes. Além disso, pacientes que apresentam maior regressão da hipertrofia apresentam evolução mais favorável e melhor classe funcional do que pacientes com menor regressão da hipertrofia. Assim, a ausência de remodelação reversa está associada a resultados ruins após AVR. É importante ressaltar que a regressão da hipertrofia do VE é acompanhada de perto pela diminuição da hiperatividade do RAAS.

   A hiperatividade do RAAS pode ser atenuada farmacologicamente usando inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA), que na hipertensão sistêmica com hipertrofia VE foram associados ao remodelamento reverso. Isso pode, pelo menos em parte, estar associado ao aumento da atividade da colagenase e à diminuição da síntese de colágeno. Assim, a atenuação da hiperatividade do SRAA pode, em teoria, levar à diminuição da fibrose miocárdica e melhorar a função diastólica do VE. O efeito do tratamento ARB em pacientes com AVS que se submeteram a AVR não é conhecido.

2. Hipótese:

   Em pacientes submetidos a AVR para estenose valvular aórtica sintomática, 12 meses após o bloqueio do receptor da angiotensina II irá acelerar o remodelamento reverso do VE e do AE, reduzir as pressões de enchimento e suprimir a ativação neuro-hormonal em comparação com a terapia convencional. Isso levará a uma melhor tolerância ao exercício e devido à melhora da função atrial esquerda, reduzindo o risco de arritmias atriais.

3. Objetivos específicos:

   3.1 Objetivos Primários

   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para comparar

     1. índice de massa VE
     2. índice de volume LA
     3. Concentração plasmática de nt-pro BNP após 12 meses de tratamento com candesartan em comparação com o tratamento convencional

   3.2 Objetivos Secundários

   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para comparar

     1. Relação diastólica E/e'
     2. Função geral do VE avaliada pelo Doppler ecocardiográfico Tei Index
     3. Função regional do VE avaliada com Doppler tecidual
     4. Índice de volume sistólico final e diastólico final do VE após 12 meses de tratamento com candesartan em comparação com o tratamento convencional.

   3.3 Objetivos Terciários

   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para comparar a ocorrência e arritmias atriais avaliadas com 48h Holter após 12 meses de tratamento com candesartan em comparação com o tratamento convencional.
   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para comparar a capacidade de exercício após 12 meses de tratamento com candesartan em comparação com o tratamento convencional.
   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para avaliar alterações seriadas na função diastólica do VE, função geral do VE e função sistólica regional do VE 12 meses após a substituição da válvula
   • Em uma população consecutiva submetida a AVR para AVS sintomático para avaliar alterações seriadas no plasma nt-pro BNP, ANP e renina 12 meses após a substituição da válvula.
4. Métodos:

4.1 Projeto

O estudo é um estudo randomizado prospectivo de centro único (projeto PROBE). Os pacientes elegíveis serão randomizados para tratamento convencional ou tratamento convencional e 12 meses de tratamento com candesartan. O tratamento com candesartan será não-cego, mas todas as análises neuro-hormonais e análises do tamanho e função do VE e LA serão realizadas às cegas para alocação do tratamento e dados clínicos.

4.4 Procedimentos do Estudo

Os pacientes agendados para substituição eletiva da válvula aórtica para AVS grave no Hospital Universitário de Odense receberão consecutivamente a oferta de participação no estudo na admissão hospitalar (2 dias antes da cirurgia). Se o consentimento do paciente for obtido, os pacientes serão submetidos ao programa de estudo. Ecocardiografia basal, análises neuro-hormonais e teste de caminhada de 6 minutos serão realizados um dia antes da cirurgia. Após a cirurgia e quando o paciente é transferido da unidade de terapia intensiva cardíaca para a unidade de redução, inicia-se o tratamento com candesartan (Atacand®) 8 mg por dia e, durante a hospitalização, os pacientes são titulados para 32 mg. Após a alta hospitalar, os pacientes serão acompanhados na clínica de insuficiência cardíaca do Odense University Hospital. A medicação do estudo será entregue ao paciente em cada visita.

A inscrição está planejada para começar em fevereiro de 2006 e continuar por 18 meses ou até que 140 pacientes tenham sido inscritos.

4.4.1 Ecocardiografia

A ecocardiografia Doppler será realizada antes da substituição da válvula e repetida 3, 6 e 12 meses após a cirurgia. Os exames serão realizados em uma máquina de ultrassom GE medical Vivid 5. As imagens serão obtidas das janelas paraesternal e apical. As gravações do modo M serão feitas na visão paraesternal de eixo longo. Medições de Doppler pulsado do influxo mitral serão obtidas com o transdutor no corte apical de quatro câmaras, com um volume de amostra Doppler de 1-2 mm colocado entre as pontas dos folhetos mitrais durante a diástole. A imagem de Doppler tecidual do anel mitral será obtida a partir da visão apical de 4 câmaras com um volume de amostra de 1,5 mm colocado no anel mitral medial. Todos os exames ecocardiográficos Doppler são feitos com varredura horizontal ajustada para 100 mm/s. Pelo menos 3-5 ciclos cardíacos serão medidos. Finalmente, as imagens de Doppler tecidual em tempo real codificadas por cores serão adquiridas nas janelas apicais.

• O volume sistólico final, diastólico final e fração de ejeção serão calculados de acordo com o método biplano modificado de Simpson.
• A massa do VE será estimada de acordo com as recomendações da American Society of Echocardiography.
• O volume atrial esquerdo máximo será medido no final da sístole com o uso de duas incidências apicais ortogonais.
• A partir do sinal de influxo mitral de onda pulsada, a velocidade de pico da onda E, a velocidade de pico da onda A e o tempo de desaceleração da onda E mitral serão medidos. A partir do Doppler de onda pulsada, será registrado o tempo de ejeção do fluxo de saída do VE. A partir dessas gravações será avaliado o índice Tei.
• A partir do pico da velocidade regurgitante tricúspide e do tamanho da v. cava inferior, a pressão arterial pulmonar sistólica será estimada.
• A partir da avaliação do Doppler tecidual do anel mitral medial será registrada a velocidade diastólica precoce (E'). A função diastólica será graduada em graus 0-3 e a razão diastólica E/e' calculada.
• A partir de imagens de Doppler tecidual codificadas por cores, o encurtamento da fibra longitudinal sistólica será avaliado usando rastreamento de tecido, e a tensão sistólica será avaliada regionalmente.

4.4.2 Análises neuro-hormonais

Antes da cirurgia e em cada visita de acompanhamento, amostras de sangue venoso serão coletadas para análise do proBNP N-terminal plasmático e das concentrações plasmáticas de ANP N-terminal. Além disso, antes da cirurgia e após 6 e 12 meses de tratamento com candesartan, a atividade do RAAS será avaliada usando a atividade da renina plasmática, aldosterona plasmática e noradrenalina plasmática. Além disso, o plasma será congelado em cada visita para possível análise posterior.

4.4.3 Teste de Caminhada de Seis Minutos

A 6 min. o teste de caminhada será realizado no início e em cada consulta ambulatorial (3, 6, 9 e 12 meses).

4.4.3 Monitoramento Holter

Na visita de 12 meses, um monitoramento Holter de 48 horas de 2 canais será realizado e analisado quanto à ocorrência de arritmias atriais.

4.4.4 Pressão Arterial

A aferição da pressão arterial será padronizada após 30 min de repouso em cada visita. A pressão arterial alvo será de 140/80 mmHg ou menos e o tratamento será instituído quando apropriado.

4.4.5 Eventos de estudo

Durante o período do estudo, serão registradas as hospitalizações por piora da insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral fatal/não fatal, síndrome coronariana aguda fatal/não fatal, hospitalização por arritmias atriais e morte por todas as causas.