Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) auf das linksventrikuläre Reverse Remodeling nach Aortenklappenersatz bei schwerer valvulärer Aortenstenose

1. Hintergrund:

   Die Aortenklappenstenose (AVS) ist die häufigste Herzklappenerkrankung in der westlichen Welt. Die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter zu, wobei sich „degenerative“ Veränderungen der Aortenklappe mit Verdickung, Ansammlung von Kalzium und fortschreitender Funktionsstörung der Klappe meist bei Patienten über 60 Jahren bemerkbar machen. Obwohl allgemein angenommen wird, dass die Entwicklung von AVS ein degenerativer Prozess ist, haben neuere Studien gezeigt, dass AVS durch einen komplexen Prozess von erhöhter Zellularität, Lipidakkumulation, extrazellulärer Matrixablagerung und mit fortschreitender Krankheit Verkalkung von Läsionen verursacht wird. Obwohl ein leichtes und mittelschweres AVS im Allgemeinen gut vertragen wird, ist ein schweres AVS mit einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität verbunden, und ein Klappenersatz ist im Allgemeinen erforderlich.

   Die Folge des AVS ist eine erhöhte Druckbelastung des linken Ventrikels, die zu Veränderungen der Ventrikelstruktur führt. Eine Drucküberlastung verursacht eine Replikation der Sarkomere, was zu einer linksventrikulären (LV) Hypertrophie führt, und eine Myokarddehnung verursacht eine Aktivierung von Herzpeptiden und eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Mit Fortschreiten der Erkrankung wird die RAAS-Aktivierung durch Stimulation des Angiotensin-II-Rezeptors die Fibroblastenproliferation vermitteln, die Fibrose fördern und direkt die extrazelluläre Matrix beeinflussen. Die Folge von LV-Hypertrophie und interstitieller Fibrose ist eine erhöhte Kammersteifigkeit und eine verzögerte aktive LV-Relaxation, die zunächst diastolische (erhöhter enddiastolischer LV-Druck) und später im Krankheitsverlauf auch systolische Dysfunktion verursacht. Bei dekompensierter Herzinsuffizienz und ischämischer Herzkrankheit wurde gezeigt, dass der Grad der diastolischen Dysfunktion mit der funktionellen Klasse, der neurohormonalen Aktivierung und der Prognose korreliert, was kürzlich auch für AVS vorgeschlagen wurde. Daher kann der Übergang von einer gut kompensierten Hypertrophie, die durch Drucküberlastung verursacht wird, zu einer symptomatischen Herzinsuffizienz, obwohl nicht vollständig aufgeklärt, mit einer sich entwickelnden diastolischen Dysfunktion zusammenhängen. Bei lang andauerndem erhöhtem Füllungsdruck dilatiert der linke Vorhof aufgrund chronisch erhöhter atrialer Nachlast. Zum Grad und zur Bedeutung der LA-Dilatation bei AVS liegen nur begrenzte Daten vor.

   Wenn Symptome einer Herzinsuffizienz bei AVS offensichtlich sind, sind sie mit hohen Sterblichkeitsraten verbunden. Wenn auch eine systolische LV-Dysfunktion vorliegt, wird sich die Prognose weiter verschlechtern. In diesen Fällen wird ein Aortenklappenersatz (AVR) empfohlen. AVR normalisiert die Drucküberlastung und verringert dadurch die LV-Hypertrophie. Früher wurde angenommen, dass sich die LV-Hypertrophie mit der Zeit wieder normalisiert und sogar normalisiert. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass die LV-Hypertrophie-Regression hauptsächlich während der ersten 12-18 Monate nach AVR auftritt und dass in den verbleibenden 10 Jahren nur geringe nachfolgende Veränderungen zu sehen sind. Darüber hinaus haben Patienten mit der stärksten Regression der Hypertrophie ein günstigeres Ergebnis und eine bessere Funktionsklasse als Patienten mit einer geringeren Regression der Hypertrophie. Daher ist das Fehlen von Reverse Remodeling mit einem schlechten Ergebnis nach AVR verbunden. Wichtig ist, dass die Regression der LV-Hypertrophie eng mit der Abnahme der RAAS-Hyperaktivität einhergeht.

   Die RAAS-Hyperaktivität kann pharmakologisch unter Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi) oder Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) abgeschwächt werden, was bei systemischer Hypertonie mit LV-Hypertrophie mit einem umgekehrten Umbau in Verbindung gebracht wurde. Dies kann zumindest teilweise mit einer erhöhten Kollagenaseaktivität und einer verringerten Kollagensynthese in Verbindung gebracht werden. Somit kann die Abschwächung der RAAS-Hyperaktivität theoretisch zu einer verringerten myokardialen Fibrose und einer Verbesserung der diastolischen Funktion des LV führen. Die Wirkung einer ARB-Behandlung bei Patienten mit AVS, die sich einer AVR unterzogen haben, ist nicht bekannt.

2. Hypothese:

   Bei Patienten, die sich einer AVR wegen symptomatischer valvulärer Aortenstenose unterziehen, beschleunigt eine 12 Monate postoperative Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors den LV- und LA-Umkehrumbau, reduziert den Füllungsdruck und unterdrückt die neurohormonelle Aktivierung im Vergleich zur konventionellen Therapie. Dies führt zu einer verbesserten Belastungstoleranz und aufgrund der verbesserten Funktion des linken Vorhofs zu einer Verringerung des Risikos atrialer Arrhythmien.

3. Bestimmte Ziele:

   3.1 Hauptziele

   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR zum Vergleich mit symptomatischem AVS unterzieht

     1. LV-Massenindex
     2. LA-Volumenindex
     3. Plasma-nt-pro-BNP-Konzentration nach 12-monatiger Behandlung mit Candesartan im Vergleich zur konventionellen Behandlung

   3.2 Sekundäre Ziele

   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR zum Vergleich mit symptomatischem AVS unterzieht

     1. Diastolisches E/e'-Verhältnis
     2. Gesamte LV-Funktion, bewertet durch den echokardiographischen Doppler-Tei-Index
     3. Regionale LV-Funktion beurteilt mit Gewebe-Doppler-Bildgebung
     4. LV endsystolischer und enddiastolischer Volumenindex nach 12-monatiger Behandlung mit Candesartan im Vergleich zur konventionellen Behandlung.

   3.3 Tertiäre Ziele

   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR wegen symptomatischem AVS unterzog, um das Auftreten und atriale Arrhythmien zu vergleichen, die mit einem 48-Stunden-Holter nach 12-monatiger Behandlung mit Candesartan im Vergleich zur konventionellen Behandlung bewertet wurden.
   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR wegen symptomatischem AVS unterzog, um die körperliche Leistungsfähigkeit nach 12-monatiger Behandlung mit Candesartan im Vergleich zur konventionellen Behandlung zu vergleichen.
   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR wegen symptomatischem AVS unterzog, um serielle Veränderungen der diastolischen LV-Funktion, der LV-Gesamtfunktion und der regionalen systolischen LV-Funktion 12 Monate nach dem Klappenersatz zu beurteilen
   • In einer konsekutiven Population, die sich einer AVR wegen symptomatischem AVS unterzog, um serielle Veränderungen im Plasma von nt-pro BNP, ANP und Renin 12 Monate nach dem Klappenersatz zu beurteilen.
4. Methoden:

4.1 Gestaltung

Die Studie ist eine prospektive monozentrische randomisierte Studie (PROBE-Design). Geeignete Patienten werden randomisiert entweder einer konventionellen Behandlung oder einer konventionellen Behandlung und einer 12-monatigen Behandlung mit Candesartan zugeteilt. Die Behandlung mit Candesartan wird nicht verblindet sein, aber alle neurohormonellen Analysen und Analysen von LV- und LA-Größe und -Funktion werden für die Behandlungszuordnung und klinische Daten verblindet durchgeführt.

4.4 Studienverfahren

Patienten, die für einen elektiven Aortenklappenersatz bei schwerem AVS am Odense University Hospital vorgesehen sind, wird die Teilnahme an der Studie nacheinander bei der Krankenhausaufnahme (2 Tage vor der Operation) angeboten. Wenn die Zustimmung des Patienten vorliegt, werden die Patienten am Studienprogramm teilnehmen. Eine Basis-Echokardiographie, neurohormonale Analysen und ein 6-minütiger Gehtest werden am Tag vor der Operation durchgeführt. Nach der Operation und wenn der Patient von der Herzintensivstation auf die Step-down-Station verlegt wird, wird eine Behandlung mit Candesartan (Atacand®) 8 mg täglich begonnen, und während des Krankenhausaufenthalts werden die Patienten auf 32 mg titriert. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden die Patienten in der Klinik für Herzinsuffizienz des Universitätskrankenhauses Odense weiterverfolgt. Die Studienmedikation wird dem Patienten bei jedem Besuch ausgehändigt.

Die Rekrutierung soll im Februar 2006 beginnen und 18 Monate andauern oder bis 140 Patienten rekrutiert wurden.

4.4.1 Echokardiographie

Eine Doppler-Echokardiographie wird vor dem Klappenersatz durchgeführt und 3, 6 und 12 Monate nach der Operation wiederholt. Die Untersuchungen werden auf einem GE Medical Vivid 5 Ultraschallgerät durchgeführt. Bilder werden von den parasternalen und apikalen Fenstern erhalten. M-Modus-Aufzeichnungen werden in der parasternalen Längsachsenansicht durchgeführt. Gepulste Doppler-Messungen des Mitraleinflusses werden mit dem Schallkopf in der apikalen Vierkammeransicht erhalten, wobei ein Doppler-Probenvolumen von 1–2 mm zwischen den Spitzen der Mitralsegel während der Diastole platziert wird. Eine Gewebe-Doppler-Bildgebung des Mitralrings wird aus der apikalen 4-Kammer-Ansicht mit einem 1,5-mm-Probenvolumen erhalten, das am medialen Mitralring platziert wird. Alle Doppler-Echokardiographie-Untersuchungen werden mit einem auf 100 mm/s eingestellten horizontalen Sweep durchgeführt. Es werden mindestens 3-5 Herzzyklen gemessen. Schließlich werden in den apikalen Fenstern farbcodierte Gewebe-Doppler-Bilder in Echtzeit aufgenommen.

• Das endsystolische, enddiastolische Volumen und die Ejektionsfraktion werden nach der modifizierten Doppeldeckermethode nach Simpson berechnet.
• Die LV-Masse wird anhand der Empfehlungen der American Society of Echocardiography geschätzt.
• Das maximale Volumen des linken Vorhofs wird am Ende der Systole unter Verwendung von zwei orthogonalen apikalen Ansichten gemessen.
• Aus dem gepulsten Mitralwellen-Einflusssignal werden die E-Wellen-Spitzengeschwindigkeit, die A-Wellen-Spitzengeschwindigkeit und die Verzögerungszeit der Mitral-E-Welle gemessen. Aus der Pulswellen-Doppler-Aufzeichnung wird die LV-Ausfluss-Ejektionszeit aufgezeichnet. Aus diesen Aufnahmen wird der Tei-Index ermittelt.
• Aus der maximalen Trikuspidal-Regurgitationsgeschwindigkeit und der Größe des unteren v. cava pulmonalarteriellen systolischen Drucks wird geschätzt.
• Aus der Gewebe-Doppler-Beurteilung des medialen Mitralrings wird die frühe (E') diastolische Geschwindigkeit aufgezeichnet. Die diastolische Funktion wird in Grade 0-3 eingeteilt und das diastolische E/e'-Verhältnis berechnet.
• Aus farbcodierten Gewebe-Doppler-Bildern wird die systolische Längsfaserverkürzung unter Verwendung von Gewebetracking beurteilt, und die systolische Dehnung wird auf regionaler Basis beurteilt.

4.4.2 Neurohormonale Analysen

Vor der Operation und bei jedem Nachsorgebesuch werden venöse Blutproben zur Analyse der Plasma-N-terminalen proBNP- und Plasma-N-terminalen ANP-Konzentrationen entnommen. Zusätzlich wird vor der Operation und nach 6 und 12 Monaten Behandlung mit Candesartan die RAAS-Aktivität anhand der Plasma-Renin-Aktivität, Plasma-Aldosteron und Plasma-Noradrenalin beurteilt. Darüber hinaus wird das Plasma bei jedem Besuch für eine mögliche spätere Analyse eingefroren.

4.4.3 Sechs-Minuten-Gehtest

A 6min. Der Gehtest wird zu Studienbeginn und bei jedem ambulanten Besuch (3, 6, 9 und 12 Monate) durchgeführt.

4.4.3 Holter-Überwachung

Beim 12-Monats-Besuch wird eine 2-Kanal-Holter-Überwachung über 48 Stunden durchgeführt und auf das Auftreten atrialer Arrhythmien analysiert.

4.4.4 Blutdruck

Die Blutdruckmessung erfolgt bei jedem Besuch standardisiert nach 30 min Ruhe. Der Zielblutdruck beträgt 140/80 mmHg oder weniger und es wird gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet.

4.4.5 Studienveranstaltungen

Während des Studienzeitraums werden Krankenhauseinweisungen wegen Verschlechterung von Herzinsuffizienz, tödlichem/nicht tödlichem Schlaganfall, tödlichem/nicht tödlichem akutem Koronarsyndrom, Krankenhauseinweisungen wegen atrialer Arrhythmien und Tod jeglicher Ursache erfasst.