Effetto dei bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) sul rimodellamento inverso del ventricolo sinistro dopo la sostituzione della valvola aortica nella stenosi valvolare aortica grave

1. Sfondo:

   La stenosi della valvola aortica (AVS) è la malattia valvolare più comune nel mondo occidentale. La prevalenza aumenta con l'età in cui i cambiamenti "degenerativi" della valvola aortica con ispessimento, accumulo di calcio e disfunzione progressiva della valvola di solito diventano evidenti nei pazienti di età superiore ai 60 anni. Sebbene lo sviluppo di AVS sia generalmente ritenuto un processo degenerativo, studi più recenti hanno dimostrato che AVS è causato da un complesso processo di aumento della cellularità, accumulo di lipidi, deposizione di matrice extracellulare e calcificazione delle lesioni con progressione della malattia. Sebbene l'AVS lieve e moderato sia generalmente ben tollerato, l'AVS grave è associato a notevole morbilità e mortalità e generalmente è necessaria la sostituzione della valvola.

   La conseguenza di AVS è un aumento del carico di pressione sul ventricolo sinistro che provoca cambiamenti nella struttura ventricolare. Il sovraccarico di pressione provoca la replicazione dei sarcomeri che porta all'ipertrofia del ventricolo sinistro (LV) e l'allungamento del miocardio causerà l'attivazione dei peptidi cardiaci e l'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Con la progressione della malattia, l'attivazione del RAAS, attraverso la stimolazione del recettore dell'angiotensina II, media la proliferazione dei fibroblasti, promuove la fibrosi e influenza direttamente la matrice extracellulare. La conseguenza dell'ipertrofia ventricolare sinistra e della fibrosi interstiziale è l'aumento della rigidità della camera e il rilassamento attivo ritardato del ventricolo sinistro che inizialmente causerà diastolica (aumento della pressione telediastolica ventricolare sinistra) e successivamente nella progressione della malattia anche disfunzione sistolica. Nell'insufficienza cardiaca congestizia e nella cardiopatia ischemica è stato dimostrato che il grado di disfunzione diastolica correla con la classe funzionale, l'attivazione neuro-ormonale e la prognosi che è stata recentemente suggerita anche per AVS. Pertanto, sebbene non completamente chiarita, la transizione da un'ipertrofia ben compensata causata da un sovraccarico di pressione a un'insufficienza cardiaca sintomatica può essere correlata all'evoluzione della disfunzione diastolica. Con pressioni di riempimento elevate di lunga data, l'atrio sinistro si dilaterà a causa dell'aumento cronico del postcarico atriale. Sono disponibili solo dati limitati sul grado e l'importanza della dilatazione dell'atrio sinistro nell'AVS.

   Quando evidenti, i sintomi dell'insufficienza cardiaca nell'AVS sono associati ad alti tassi di mortalità. Se è presente anche una disfunzione sistolica del ventricolo sinistro, la prognosi peggiorerà ulteriormente. In questi casi si raccomanda la sostituzione della valvola aortica (AVR). L'AVR normalizzerà il sovraccarico di pressione e quindi diminuirà l'ipertrofia ventricolare sinistra. In precedenza si credeva che nel tempo l'ipertrofia del ventricolo sinistro regredisse verso la normalità e addirittura si normalizzasse. Studi più recenti, tuttavia, hanno dimostrato che la regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra si verifica principalmente durante i primi 12-18 mesi dopo l'AVR, e piccoli cambiamenti successivi si osservano durante i restanti 10 anni. Inoltre, i pazienti che sperimentano la maggior regressione dell'ipertrofia hanno un esito più favorevole e una migliore classe funzionale rispetto ai pazienti con una minore regressione dell'ipertrofia. Pertanto l'assenza di rimodellamento inverso è associata a scarsi risultati dopo AVR. È importante sottolineare che la regressione dell'ipertrofia ventricolare sinistra è strettamente parallela alla diminuzione dell'iperattività RAAS.

   L'iperattività RAAS può essere attenuata farmacologicamente utilizzando inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) che nell'ipertensione sistemica con ipertrofia ventricolare sinistra è stata associata al rimodellamento inverso. Ciò può essere almeno in parte associato ad una maggiore attività della collagenasi e ad una ridotta sintesi del collagene. Pertanto, l'attenuazione dell'iperattività RAAS può in teoria portare a una diminuzione della fibrosi miocardica e al miglioramento della funzione diastolica del ventricolo sinistro. L'effetto del trattamento con ARB nei pazienti con AVS sottoposti a AVR non è noto.

2. Ipotesi:

   Nei pazienti sottoposti a AVR per stenosi valvolare aortica sintomatica, 12 mesi dopo l'intervento il blocco del recettore dell'angiotensina II accelererà il rimodellamento inverso di LV e LA, ridurrà le pressioni di riempimento e sopprimerà l'attivazione neuroormonale rispetto alla terapia convenzionale. Ciò porterà a una migliore tolleranza all'esercizio e, grazie al miglioramento della funzione atriale sinistra, ridurrà il rischio di aritmie atriali.

3. Obiettivi specifici:

   3.1 Obiettivi primari

   • In una popolazione consecutiva sottoposta a AVR per AVS sintomatica da confrontare

     1. Indice di massa VS
     2. Indice del volume LA
     3. Concentrazione plasmatica di nt-pro BNP dopo 12 mesi di trattamento con candesartan rispetto al trattamento convenzionale

   3.2 Obiettivi secondari

   • In una popolazione consecutiva sottoposta a AVR per AVS sintomatica da confrontare

     1. Rapporto E/e' diastolico
     2. Funzione complessiva del ventricolo sinistro valutata dall'indice Tei ecocardiografico Doppler
     3. Funzione LV regionale valutata con imaging Doppler tissutale
     4. Indice del volume telesistolico e telediastolico LV dopo 12 mesi di trattamento con candesartan rispetto al trattamento convenzionale.

   3.3 Obiettivi terziari

   • In una popolazione consecutiva sottoposta ad AVR per AVS sintomatica per confrontare l'insorgenza e le aritmie atriali valutate con Holter di 48 ore dopo 12 mesi di trattamento con candesartan rispetto alla gestione convenzionale.
   • In una popolazione consecutiva sottoposta ad AVR per AVS sintomatica per confrontare la capacità di esercizio dopo 12 mesi di trattamento con candesartan rispetto alla gestione convenzionale.
   • In una popolazione consecutiva sottoposta ad AVR per AVS sintomatica per valutare i cambiamenti seriali della diastolica ventricolare sinistra, della funzione ventricolare sinistra complessiva e della funzione sistolica ventricolare sinistra 12 mesi dopo la sostituzione della valvola
   • In una popolazione consecutiva sottoposta ad AVR per AVS sintomatica per valutare i cambiamenti seriali nel plasma nt-pro BNP, ANP e renina 12 mesi dopo la sostituzione della valvola.
4. Metodi:

4.1 Progettazione

Lo studio è uno studio randomizzato prospettico a centro singolo (progettazione PROBE). I pazienti eleggibili saranno randomizzati alla gestione convenzionale o alla gestione convenzionale e 12 mesi di trattamento con candesartan. Il trattamento con candesartan sarà aperto, ma tutte le analisi neuroormonali e le analisi delle dimensioni e della funzione di LV e LA saranno eseguite in cieco per l'assegnazione del trattamento e i dati clinici.

4.4 Procedure dello studio

Ai pazienti in attesa di sostituzione elettiva della valvola aortica per AVS grave presso l'Odense University Hospital verrà offerta consecutivamente la partecipazione allo studio al momento del ricovero in ospedale (2 giorni prima dell'intervento). Se si ottiene il consenso del paziente, i pazienti saranno sottoposti al programma di studio. Il giorno prima dell'intervento verranno eseguiti l'ecocardiografia di base, le analisi neuroormonali e il test del cammino di 6 minuti. Dopo l'intervento chirurgico e quando il paziente viene trasferito dall'unità di terapia intensiva cardiaca all'unità di terapia intensiva, viene iniziato il trattamento con candesartan (Atacand®) 8 mg al giorno e durante il ricovero i pazienti vengono titolati a 32 mg. Dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti saranno seguiti nella clinica per l'insufficienza cardiaca dell'Odense University Hospital. Il farmaco in studio verrà consegnato al paziente ad ogni visita.

L'arruolamento dovrebbe iniziare a febbraio 2006 e proseguire per 18 mesi o fino all'arruolamento di 140 pazienti.

4.4.1 Ecocardiografia

L'ecocardiografia Doppler verrà eseguita prima della sostituzione della valvola e ripetuta 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento. Gli esami verranno eseguiti su un ecografo GE medical Vivid 5. Le immagini saranno ottenute dalle finestre parasternali e apicali. Le registrazioni in modalità M verranno eseguite nella vista parasternale dell'asse lungo. Le misurazioni Doppler pulsate dell'afflusso mitralico saranno ottenute con il trasduttore nella vista apicale a quattro camere, con un volume di campione Doppler di 1-2 mm posizionato tra le punte dei lembi mitralici durante la diastole. L'imaging Tissue Doppler dell'anulus mitralico sarà ottenuto dalla vista apicale a 4 camere con un volume campione di 1,5 mm posizionato sull'anulus mitralico mediale. Tutti gli esami ecocardiografici Doppler vengono eseguiti con scansione orizzontale impostata a 100 mm/s. Verranno misurati almeno 3-5 cicli cardiaci. Infine, nelle finestre apicali verranno acquisite immagini Doppler tissutali in tempo reale codificate a colori.

• Il volume telesistolico, telediastolico e la frazione di eiezione saranno calcolati secondo il metodo biplanare modificato di Simpson.
• La massa ventricolare sinistra sarà stimata utilizzando le raccomandazioni dell'American Society of Echocardiography.
• Il volume atriale sinistro massimo sarà misurato alla fine della sistole con l'uso di due viste apicali ortogonali.
• Dal segnale di afflusso mitrale dell'onda pulsata, verranno misurati la velocità di picco dell'onda E, la velocità di picco dell'onda A e il tempo di decelerazione dell'onda E mitrale. Dalla registrazione Doppler ad onda pulsata verrà registrato il tempo di eiezione del deflusso LV. Da queste registrazioni sarà valutato l'indice Tei.
• Dal picco di rigurgito tricuspidale verranno stimate la velocità e la dimensione della pressione arteriosa polmonare inferiore v. cava.
• Dalla valutazione Doppler tissutale dell'anulus mitralico mediale verrà registrata la velocità diastolica precoce (E'). La funzione diastolica sarà classificata in gradi 0-3 e verrà calcolato il rapporto E/e' diastolico.
• Dalle immagini Doppler tissutali codificate a colori l'accorciamento longitudinale sistolico delle fibre sarà valutato utilizzando il tracciamento dei tessuti e la tensione sistolica sarà valutata su base regionale.

4.4.2 Analisi neuroormonali

Prima dell'intervento chirurgico e ad ogni visita di follow-up verranno prelevati campioni di sangue venoso per l'analisi del proBNP plasmatico N-terminale e delle concentrazioni plasmatiche di ANP N-terminale. Inoltre, prima dell'intervento chirurgico e dopo 6 e 12 mesi di trattamento con candesartan, l'attività RAAS sarà valutata utilizzando l'attività della renina plasmatica, l'aldosterone plasmatico e la noradrenalina plasmatica. Inoltre il plasma verrà congelato ad ogni visita per eventuali successive analisi.

4.4.3 Test del cammino di sei minuti

A 6 min. il test del cammino verrà eseguito al basale e ad ogni visita ambulatoriale (3, 6, 9 e 12 mesi).

4.4.3 Monitoraggio Holter

Alla visita di 12 mesi verrà eseguito un monitoraggio Holter di 48 ore a 2 canali e analizzato per l'insorgenza di aritmie atriali.

4.4.4 Pressione sanguigna

La misurazione della pressione sanguigna sarà standardizzata dopo 30 minuti di riposo ad ogni visita. La pressione arteriosa target sarà 140/80 mmHg o inferiore e il trattamento sarà istituito quando appropriato.

4.4.5 Eventi di studio

Durante il periodo di studio verranno registrati i ricoveri per peggioramento dell'insufficienza cardiaca, ictus fatale/non fatale, sindrome coronarica acuta fatale/non fatale, ricovero per aritmie atriali e morte per tutte le cause.