Virkning af angiotensin II-receptorblokkere (ARB) på venstre ventrikel omvendt remodeling efter udskiftning af aortaklap ved svær valvulær aortastenose

1. Baggrund:

   Aortaklapstenose (AVS) er den mest almindelige klapsygdom i den vestlige verden. Prævalensen stiger med alderen, hvor "degenerative" forandringer af aortaklappen med fortykkelse, ophobning af calcium og progressiv dysfunktion af klappen sædvanligvis bliver tydelige hos patienter ældre end 60 år. Selvom udviklingen af ​​AVS generelt antages at være en degenerativ proces, har nyere undersøgelser vist, at AVS er forårsaget af en kompleks proces med øget cellularitet, lipidakkumulering, ekstracellulær matrixaflejring og med sygdomsprogression forkalkning af læsioner. Selvom mild og moderat AVS generelt tolereres godt, er alvorlig AVS forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed, og ventiludskiftning er generelt påkrævet.

   Konsekvensen af ​​AVS er øget trykbelastning på venstre ventrikel, som forårsager ændringer i ventrikelstrukturen. Trykoverbelastning forårsager replikation af sarkomererne, hvilket fører til hypertrofi i venstre ventrikel (LV), og myokardiestrækning vil forårsage aktivering af hjertepeptider og aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS). Med progression af sygdom vil RAAS-aktivering gennem stimulering af angiotensin-II-receptoren mediere fibroblastproliferation, fremme fibrose og direkte påvirke den ekstracellulære matrix. Konsekvensen af ​​LV-hypertrofi og interstitiel fibrose er øget kammerstivhed og forsinket aktiv LV-relaksation, som i starten vil forårsage diastolisk (øget LV-end-diastolisk tryk) og senere i sygdomsprogressionen også systolisk dysfunktion. Ved kongestiv hjertesvigt og iskæmisk hjertesygdom har graden af ​​diastolisk dysfunktion vist sig at korrelere med funktionsklasse, neurohormonal aktivering og prognose, som også for nylig er blevet foreslået for AVS. Selvom det ikke er fuldt belyst, kan overgangen fra velkompenseret hypertrofi forårsaget af trykoverbelastning til symptomatisk hjertesvigt være relateret til udviklende diastolisk dysfunktion. Ved længerevarende forhøjede fyldningstryk vil venstre atrium udvides på grund af kronisk øget atriel afterload. Kun begrænsede data er tilgængelige om graden og vigtigheden af ​​LA dilatation i AVS.

   Når det er tydeligt, er symptomer på hjertesvigt i AVS forbundet med høje dødelighedsrater. Hvis LV systolisk dysfunktion også er til stede, vil prognosen forværres yderligere. I disse tilfælde anbefales udskiftning af aortaklap (AVR). AVR vil normalisere trykoverbelastning og derved mindske LV hypertrofi. Tidligere blev det antaget, at LV-hypertrofi med tiden faldt tilbage til normal og endda normaliseret. Nyere undersøgelser har imidlertid vist, at regression af LV-hypertrofi hovedsageligt sker i løbet af de første 12-18 måneder efter AVR, og der ses få efterfølgende ændringer i de resterende 10 år. Endvidere har patienter, der oplever mest regression af hypertrofi, et mere gunstigt resultat og bedre funktionsklasse end patienter med mindre regression af hypertrofi. Fravær af omvendt ombygning er således forbundet med dårligt resultat efter AVR. Det er vigtigt, at regression af LV-hypertrofi er tæt parallelt med faldende RAAS-hyperaktivitet.

   RAAS-hyperaktivitet kan svækkes farmakologisk ved brug af angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi) eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB), som ved systemisk hypertension med LV-hypertrofi er blevet forbundet med omvendt remodellering. Dette kan i det mindste delvist være forbundet med øget kollagenaseaktivitet og nedsat kollagensyntese. Således kan svækkelse af RAAS-hyperaktivitet i teorien føre til nedsat myokardiefibrose og forbedre den diastoliske funktion af LV. Effekten af ​​ARB-behandling hos patienter med AVS, der har gennemgået AVR, kendes ikke.

2. Hypotese:

   Hos patienter, der gennemgår AVR for symptomatisk valvulær aortastenose, vil 12 måneder postoperativ blokade af angiotensin II-receptoren accelerere LV og LA omvendt remodellering, reducere fyldningstrykket og undertrykke neurohormonal aktivering sammenlignet med konventionel terapi. Dette vil føre til forbedret træningstolerance og på grund af forbedret venstre atriel funktion reducere risikoen for atrielle arytmier.

3. Specifikke mål:

   3.1 Primære mål

   • I en på hinanden følgende population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS at sammenligne

     1. LV masseindeks
     2. LA volumenindeks
     3. Plasma nt-pro BNP koncentration efter 12 måneders behandling med candesartan sammenlignet med konventionel behandling

   3.2 Sekundære mål

   • I en på hinanden følgende population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS at sammenligne

     1. Diastolisk E/e'-forhold
     2. Samlet LV-funktion vurderet ved Doppler-ekkokardiografisk Tei-indeks
     3. Regional LV-funktion vurderet med vævs-doppler-billeddannelse
     4. LV slutsystolisk og slutdiastolisk volumenindeks efter 12 måneders behandling med candesartan sammenlignet med konventionel behandling.

   3.3 Tertiære mål

   • I en konsekutiv population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS for at sammenligne forekomsten og atrielle arytmier vurderet med 48h Holter efter 12 måneders behandling med candesartan sammenlignet med konventionel behandling.
   • I en på hinanden følgende population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS for at sammenligne træningskapacitet efter 12 måneders behandling med candesartan sammenlignet med konventionel behandling.
   • I en på hinanden følgende population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS for at vurdere serielle ændringer i LV diastolisk, overordnet LV-funktion og regional LV-systolisk funktion 12 måneder efter ventiludskiftning
   • I en på hinanden følgende population, der gennemgår AVR for symptomatisk AVS for at vurdere serielle ændringer i plasma nt-pro BNP, ANP og renin 12 måneder efter ventiludskiftning.
4. Metoder:

4.1 Design

Studiet er et prospektivt enkeltcenter randomiseret studie (PROBE design). Kvalificerede patienter vil blive randomiseret til enten konventionel behandling eller konventionel behandling og 12 måneders behandling med candesartan. Behandling med candesartan vil være ublindet, men alle neurohormonelle analyser og analyser af LV og LA størrelse og funktion vil blive udført blindet for behandlingstildeling og kliniske data.

4.4 Undersøgelsesprocedurer

Patienter, der er planlagt til elektiv aortaklapudskiftning for svær AVS på Odense Universitetshospital, vil fortløbende blive tilbudt deltagelse i undersøgelsen ved hospitalsindlæggelse (2 dage før operation). Hvis patientens samtykke indhentes, vil patienterne gennemgå studieprogrammet. Baseline ekkokardiografi, neurohormonale analyser og 6 min gangtest vil blive udført dagen før operationen. Efter operation og når patienten overføres fra hjerteintensiv afdeling til nedtrapning påbegyndes behandling med candesartan (Atacand®) 8 mg dagligt, og under indlæggelse titreres patienterne til 32 mg. Efter udskrivelse vil patienterne blive fulgt i hjertesvigtsklinikken på Odense Universitetshospital. Studiemedicin vil blive udleveret til patienten ved hvert besøg.

Indskrivningen er planlagt til at starte februar 2006 og fortsætte i 18 måneder eller indtil 140 patienter er blevet indskrevet.

4.4.1 Ekkokardiografi

Doppler-ekkokardiografi vil blive udført før klapudskiftning og gentaget 3, 6 og 12 måneder efter operationen. Undersøgelser vil blive udført på en GE medicinsk Vivid 5 ultralydsmaskine. Billeder vil blive hentet fra de parasternale og apikale vinduer. M-mode optagelser vil blive udført i den parasternale langaksevisning. Pulserede Doppler-målinger af mitralindstrømning vil blive opnået med transduceren i den apikale firekammervisning, med et 1-2 mm Doppler-prøvevolumen placeret mellem spidserne af mitralbladene under diastole. Vævs-doppler-billeddannelse af mitral-annulus vil blive opnået fra den apikale 4-kammervisning med et 1,5 mm prøvevolumen placeret ved den mediale mitral-annulus. Alle Doppler-ekkokardiografiske undersøgelser udføres med horisontalt sweep indstillet til 100 mm/s. Der vil blive målt mindst 3-5 hjertecyklusser. Endelig vil farvekodede vævs-doppler-billeder i realtid blive erhvervet i de apikale vinduer.

• Slutsystolisk, slutdiastolisk volumen og ejektionsfraktion vil blive beregnet efter Simpson modificerede biplane metode.
• LV-masse vil blive estimeret ved hjælp af anbefalingerne fra American Society of Echocardiography.
• Maksimalt venstre atrielt volumen vil blive målt ved endesystole ved brug af to ortogonale apikale visninger.
• Fra det pulserede mitral-indløbssignal vil peak E-bølgehastighed, peak A-bølgehastighed og mitral E-bølge decelerationstid blive målt. Fra pulseret bølge vil Doppler-registrering af LV-udløbsudstødningstiden blive registreret. Ud fra disse optagelser vil Tei-indekset blive vurderet.
• Fra peak tricuspid regurgitant hastighed og størrelse af inferior v. cava pulmonalt arterielt systolisk tryk vil blive estimeret.
• Fra vævs-Doppler-vurderingen af ​​den mediale mitralannulus vil tidlig (E') diastolisk hastighed blive registreret. Diastolisk funktion vil blive graderet i grad 0-3 og diastolisk E/e'-forhold beregnes.
• Fra farvekodet vævs-Doppler-billeder vil systolisk langsgående fiberforkortning blive vurderet ved hjælp af vævssporing, og systolisk belastning vil blive vurderet på regional basis.

4.4.2 Neurohormonale analyser

Før operation og ved hvert opfølgningsbesøg vil der blive udtaget venøse blodprøver til analyse af plasma N-terminal proBNP og plasma N-terminal ANP koncentrationer. Derudover vil behandling med candesartan RAAS-aktivitet forud for operation og efter 6 og 12 måneder blive vurderet ved hjælp af plasma-renin-aktivitet, plasma-aldosteron og plasma-noradrenalin. Desuden vil plasma blive frosset ved hvert besøg til mulig senere analyse.

4.4.3 Seks minutters gangtest

A 6 min. gangtest vil blive udført ved baseline og ved hvert ambulant besøg (3, 6, 9 og 12 måneder).

4.4.3 Holterovervågning

Ved besøget efter 12 måneder vil der blive udført en 2-kanals 48 timers Holter-monitorering og analyseret for forekomst af atrielle arytmier.

4.4.4 Blodtryk

Måling af blodtryk vil blive udført standardiseret efter 30 minutters hvile ved hvert besøg. Målblodtrykket vil være 140/80 mmHg eller mindre, og behandling påbegyndes, når det er relevant.

4.4.5 Studiebegivenheder

I løbet af undersøgelsesperioden vil hospitalsindlæggelser for forværring af hjertesvigt, fatalt/ikke-fatalt slagtilfælde, fatalt/ikke-fatalt akut koronarsyndrom, indlæggelse for atrielle arytmier og død af alle årsager blive registreret.