피부 T 세포 림프종 치료를 위한 광채집술과 병용한 경구용 벡사로텐 연구

Photopheresis는 피부 T 세포 림프종 환자 치료 장치로 FDA 승인을 받았습니다. 한 달에 한 번 치료하는 치료 일정을 사용하고 각 치료는 2일 연속 광분리술로 구성되며 초기 반응률은 20-60%로 보고되었습니다. 그러나 간행물에서 완전 반응에 도달한 사람들의 반응 시간 중앙값은 11개월(범위 5~14개월)이었습니다. 반응은 치료 전에 정상적인 CD8+ 세포를 가진 환자의 온전한 면역 기능과 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 완전히 이해되지는 않았지만 피부 T 세포 림프종에서 광분리술의 활성 메커니즘은 악성 종양 세포의 세포사멸과 관련이 있습니다. 2주 또는 3주의 더 짧은 주기로 원래의 광채집술 일정을 수정하여 성공했습니다. 여러 센터에서 2주마다 환자를 치료하는 치료 전달 일정을 가속화하고 있습니다.

벡사로텐은 CTCL 환자에 대해 FDA 승인을 받았습니다. RXR 선택적 레티노이드입니다. 레티노이드는 발암 과정을 정지시키거나 역전시키는 세포독성 약물보다는 생리학적 약물로 작용할 수 있습니다. 아폽토시스 유도에서 레티노이드의 역할을 뒷받침하는 증거가 점점 늘어나고 있습니다. 벡사로텐 캡슐의 승인 기반(승인 용량은 300mg/m2/일)을 형성한 2개의 완료된 II-III상 연구에서 이전에 치료받은 CTCL 환자 193명에게 벡사로텐 캡슐을 투여했습니다. 반응률은 300mg/2/일에 대해 50% 정도였지만 환자의 79%가 고지혈증을 앓았다.

따라서 이 연구는 주로 photopheresis와 함께 bexarotene의 용량을 증가시키는 사용의 안전성과 내약성을 조사할 것입니다. 2차 종점으로, 우리는 벡사로텐이 면역 반응을 상향 조절할 수 있는지 여부를 확립하여 잠재적으로 CTCL 환자의 광분리술에 대한 반응률을 향상시킬 수 있는지 여부를 확인하려고 시도할 것입니다.

6개의 환자 코호트가 치료될 것입니다:

용량 수준 코호트 등록은 Boston Medical Center에서 중앙 집중식 용량 할당으로 순차적으로 진행됩니다.

안전성을 확립하기 위해 코호트 사이에 30일의 일시 중지가 발생합니다. 30일의 대기 기간 동안 이미 코호트에 등록된 3명의 환자에서 3등급 또는 4등급 독성이 없는 경우 추가 환자가 공개 코호트에 등록될 수 있습니다. 30일 기간이 끝나면 새로운 환자가 다음 코호트에 들어갈 수 있습니다.

코호트 1(3명 환자): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 벡사로텐 75mg po/day를 투여합니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫째 날에 시작되는 날입니다). . Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

코호트 2(환자 3명): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 1일 150mg po의 Bexarotene을 투여합니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫째 날에 시작되는 날임) ). Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

코호트 3(환자 3명): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 하루에 225mg po의 Bexarotene을 투여합니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫째 날에 시작되는 날임) ). Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

코호트 4(환자 3명): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 하루에 300mg po의 Bexarotene을 투여합니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫째 날에 시작되는 날임) ). Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

코호트 5(환자 3명): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 하루에 375mg po의 Bexarotene을 투여합니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫째 날에 시작되는 날임) ). Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

코호트 6(3명의 환자): 광반출술을 시작하기 전 7일 동안 음식과 함께 하루에 450mg po의 Bexarotene을 투여할 것입니다(Day -6 to 0, 1일은 광반출술이 주기 1의 첫 번째 날에 시작되는 날임) ). Photopheresis는 각 21일 주기의 첫 2일 연속 2일에 수행됩니다. Bexarotene은 4주기 동안 photopheresis와 동시에 제공됩니다. 연구 기간은 조사자의 재량에 따른 독성 또는 진행성 질환에 대한 조기 중단과 함께 3개월입니다.

독성은 각 21일 주기의 시작 부분에서 National Cancer Institute 공통 독성 기준을 사용하여 평가됩니다. 평가는 3주마다 그리고 최종 후속 방문 시 이루어집니다.

모든 환자는 활동성 질병을 확인하기 위해 입장 전에 병변 피부에서 피부 생검을 받게 됩니다. 생검의 일부는 피부에서 활성화된 림프구 집단을 확인하고 세포사멸 표지자를 확인하기 위한 면역조직화학적 연구에 사용될 것입니다(TUNNEL METHOD). 피부 생검은 벡사로텐 투여 7일 후 및 연구 종료 시에 후속적으로 실시될 것입니다. 각 피부 생검의 일부는 피부의 활성화된 림프구 집단(악성 T 세포의 TGF-B 및 Fas)을 확인하고 세포사멸 마커(TUNNEL 방법)를 확인하기 위한 면역조직화학 연구에 사용됩니다.

모든 환자는 T-림프구의 활성화 항원을 식별하기 위한 순환 림프구 집단의 FACS 분석뿐만 아니라 배양된 T-세포에 의한 증식 분석 및 사이토카인 생산과 같은 T-세포 기능의 체외 분석을 포함하여 면역 기능에 대한 기본 연구를 받게 됩니다. . 이 연구는 두 번째와 네 번째 이후에 반복됩니다. 이러한 분석의 경우, 광채집술 전 1일과 치료 완료 후 2일에 하나의 녹색 상단 튜브를 뽑습니다. 1일과 2일에 혈청 튜브 1개(빨간색 상단 1개)를 채취하고 분석이 수행될 때까지 혈청을 -20°에 보관합니다.

요약하면, 다음과 같은 연구 피부 생검 및 실험실이 확보될 것입니다.

기준선(-6일): 하나의 녹색 상단 및 하나의 빨간색 상단 기준선(-6일): 병변 피부로부터 피부 생검

주기 1의 1일차: 병변 피부로부터의 피부 생검

주기 2 및 4: 1일: 녹색 상단 1개 및 빨간색 상단 1개 2일 녹색 상단 1개 및 빨간색 상단 1개

주기 4의 끝: 병변 피부로부터의 피부 생검

다음 평가 외에도 BASELINE 방문에는 환자 인구 통계와 함께 이력이 포함됩니다. 기준선, 주 3회 및 최종 방문에서 다음 정보가 수집됩니다.

• 환자 체중.
• LDH, LFTS, 알부민, 요산, Ca, Phos, Mg, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 갑상선 기능(T4, TSH)을 포함한 혈청 화학
• CBC 차등, 해당되는 경우 Sezary 카운트
• ECOG 점수.
• 피부 평가(이전에 게시된 가중 피부 점수) 및 CTCL에 기인한 기타 증상에 대한 설명 및 최종 방문 시 전반적인 평가
• 병용하는 모든 약물의 이름과 용량
• 삶의 질 평가(Skindex-29 및 FACT-G)

조사자는 또한 다음과 같이 전반적인 평가와 함께 장기 시스템 침범에 의한 환자의 반응을 평가할 것입니다.

• 완전한 대응(CR): 1개월 동안 지속되는 CTCL의 모든 발현의 해결.
• 부분 반응(PR): 1개월 동안 지속되는 모든 질병의 합계(CTCL)의 50% 개선.
• 변화 없음(NC): 반응 또는 진행성 질병에 대한 기준을 충족하지 못함.
• 진행: 기존 질병의 25% 이상 진행 또는 새로운 질병의 출현(질병 악화).
• 플레어(Flare): 초기 반응(CR 또는 PR) 후 추가 치료가 필요한 CTCL 징후의 증가.