皮膚T細胞リンパ腫の治療のためのフォトフェレーシスと組み合わせた経口ベキサロテンの研究

フォトフェレーシスは、皮膚 T 細胞リンパ腫患者の治療におけるデバイスとして FDA に承認されています。 月に 1 回の治療の治療スケジュールを使用し、各治療は連続 2 日間のフォトフェレーシスで構成され、20 ～ 60% の初期応答率が報告されています。 しかし、出版物では、完全な反応を達成した人の反応までの時間の中央値は 11 か月 (範囲は 5 ～ 14 か月) でした。 応答は、治療前に正常な CD8+ 細胞を有する患者の無傷の免疫機能と相関することが示されています。 完全には理解されていないが、皮膚 T 細胞リンパ腫におけるフォトフェレーシスの活性の機序には、悪性腫瘍細胞のアポトーシスが関与している。 当初のフォトフェレーシスのスケジュールを変更し、2 週間または 3 週間という短いサイクルで成功を収めています。 いくつかのセンターは、2 週間ごとに患者を治療する、加速された治療スケジュールを使用しています。

Bexarotene は、CTCL 患者に対して FDA の承認を受けました。 RXR選択的レチノイドです。 レチノイドは、細胞毒性薬ではなく生理学的薬として機能し、発癌のプロセスを停止または逆転させることができます。 アポトーシスの誘導におけるレチノイドの役割を支持する証拠が増えています。 ベキサロテンカプセルの承認（承認用量は300mg/m2/日）の根拠となった2つの完了した第II-III相試験では、治療歴のあるCTCL患者193人にベキサロテンカプセルが投与されました。 応答率は 300mg/2/日で 50% 程度でしたが、患者の 79% が高脂血症でした。

したがって、この研究では主に、フォトフェレーシスと組み合わせてベキサロテンの用量を増やして使用することの安全性と忍容性を調べます。 副次評価項目として、ベキサロテンが免疫応答をアップレギュレートし、CTCL 患者のフォトフェレーシスに対する応答率を高める可能性があるかどうかを確立しようとしています。

患者の6つのコホートが治療されます：

用量レベルコホートの登録は、ボストンメディカルセンターでの集中用量割り当てにより順次行われます

安全性を確立するために、コホート間で 30 日間の一時停止が行われます。 30 日間の待機期間中、コホートに既に参加している 3 人の患者にグレード 3 または 4 の毒性がない場合、追加の患者がオープン コホートに参加できます。 30 日間の期間が終了すると、新しい患者は次のコホートに入ることができます。

コホート 1 (3 人の患者): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する前の 7 日間、1 日あたり 75mg の用量で経口で与えられます (-6 日目から 0 日目、1 日目はフォトフェレーシスがサイクル 1 の最初の日に始まる日です)。 . フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

コホート 2 (患者 3 人): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する前の 7 日間 (-6 日目から 0 日目、1 日目はフォトフェレーシスがサイクル 1 の最初の日に始まる日)、1 日あたり 150 mg の用量で経口で与えられます。 ）。 フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

コホート 3 (患者 3 人): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する 7 日前 (-6 日目から 0 日目、1 日目はフォトフェレーシスが開始されるサイクル 1 ）。 フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

コホート 4 (患者 3 人): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する前の 7 日間 (-6 日目から 0 日目、1 日目はフォトフェレーシスがサイクル 1 の最初の日に開始する日)、食事と共に 1 日 300 mg の用量で経口投与されます。 ）。 フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

コホート 5 (患者 3 人): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する前の 7 日間 (-6 日目から 0 日目、1 日目は、サイクル 1 の最初の日にフォトフェレーシスが開始される日である）。 フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

コホート 6 (患者 3 人): ベキサロテンは、フォトフェレーシスを開始する 7 日前 (-6 日目から 0 日目、1 日目はフォトフェレーシスがサイクル 1 の最初の日に開始する日) の 7 日間、1 日あたり 450 mg の用量で経口で与えられます。 ）。 フォトフェレーシスは、各 21 日サイクルの最初の 2 日間、2 日間連続して実行されます。 Bexarotene は、4 サイクルのフォトフェレーシスと同時に投与されます。 研究の期間は3か月で、研究者の裁量による毒性または進行性疾患のための早期中止があります。

毒性は、各 21 日サイクルの開始時に国立がん研究所の一般的な毒性基準を使用して評価されます。 評価は 3 週間ごとに行われ、最後のフォローアップの来院時に行われます。

すべての患者は、活動性疾患を確認するために、入院前に病変皮膚から皮膚生検を受けます。 生検の一部は、免疫組織化学的研究に使用され、皮膚の活性化リンパ球の集団を特定し、アポトーシスマーカーを特定します（トンネル法）。 続いて、7日間のベキサロテンの後、および研究の最後に、皮膚生検が得られます。 各皮膚生検の一部を免疫組織化学的研究に使用して、皮膚内の活性化リンパ球の集団を特定し (悪性 T 細胞の TGF-B および Fas)、アポトーシスマーカーを特定します (TUNNEL 法)。

すべての患者は、Tリンパ球上の活性化抗原を特定するための循環リンパ球集団のFACS分析、ならびに増殖アッセイや培養T細胞によるサイトカイン産生などのT細胞機能のインビトロアッセイを含む、免疫機能のベースライン研究を受けます。 . これらの研究は、2 回目と 4 回目以降も繰り返されます。 これらのアッセイでは、フォトフェレーシス前の 1 日目と治療完了の 2 日目に、1 つの緑色の上部チューブが引き出されます。 1 つの血清チューブ (1 つの赤い上部) は、1 日目と 2 日目に描画され、アッセイが実行されるまで血清は -20° で保存されます。

要約すると、次の研究用皮膚生検とラボが取得されます。

ベースライン (-6 日目): 1 つの緑のトップと 1 つの赤いトップ ベースライン (-6 日目): 病変皮膚からの皮膚生検

サイクル 1 の 1 日目: 病変皮膚からの皮膚生検

サイクル 2 および 4: 1 日目: 緑のトップ 1 つと赤のトップ 1 つ 2 日目 緑のトップ 1 つと赤のトップ 1 つ

サイクル 4 の終了: 病変皮膚からの皮膚生検

次の評価に加えて、ベースラインの訪問には、患者の人口統計の履歴が含まれます。 ベースライン、週 3 回、および最終の訪問時に、次の情報が収集されます。

• 患者の体重。
• LDH、LFTS、アルブミン、尿酸、Ca、Phos、Mg、コレステロール、トリグリセリド、甲状腺機能 (T4、TSH) を含む血清化学
• 該当する場合は、CBC 差、セザリー数
• ECOGスコア。
• 皮膚評価 (以前に公開された加重皮膚スコア) と CTCL に起因するその他の症状の説明、および最終訪問時の全体的な評価
• すべての併用薬の名前と用量
• 生活の質の評価 (Skindex-29 および FACT-G)

治験責任医師は、次のように、全体的な評価とともに、臓器系の関与によって患者の反応も評価します。

• 完全奏効 (CR): CTCL のすべての症状が 1 か月間消失する。
• 部分奏効（PR）：全疾患の合計（CTCL）の50%改善が1か月持続。
• 変化なし（NC）：反応または進行性疾患のいずれかの基準を満たさない。
• 進行：既存の疾患の 25% 以上の進行、または新しい疾患の出現 (疾患の悪化)。
• フレア: 初期反応 (CR または PR) の後、CTCL の発現が増加し、追加の治療が必要になります。