Estudo de Bexaroteno Oral em Combinação com Fotoférese para Tratamento de Linfoma Cutâneo de Células T
Estudo de Fase I/II de Bexaroteno Oral em Combinação com Fotoférese para Tratamento de Linfoma Cutâneo de Células T
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A fotoférese é aprovada pela FDA como um dispositivo no tratamento de pacientes com linfoma cutâneo de células T. Usando esquemas de tratamento de tratamento uma vez por mês, com cada tratamento consistindo em dois dias consecutivos de fotoférese, taxas de resposta inicial de 20-60% foram relatadas. No entanto, nas publicações, para aqueles que obtiveram uma resposta completa, o tempo médio de resposta foi de 11 meses (intervalo de 5 a 14 meses). Foi demonstrado que a resposta se correlaciona com a função imune intacta em pacientes com células CD8+ normais antes da terapia. O mecanismo de atividade da fotoférese no linfoma cutâneo de células T, embora não totalmente compreendido, envolve a apoptose de células tumorais malignas. Modificações na programação original da fotoférese, com ciclos mais curtos de 2 ou 3 semanas, tiveram sucesso. Vários centros têm usado um cronograma de entrega acelerada de tratamentos, tratando pacientes a cada 2 semanas.
O bexaroteno foi aprovado pela FDA para pacientes com CTCL. É um retinóide RXR seletivo. Os retinóides podem servir como drogas fisiológicas em vez de drogas citotóxicas para interromper ou reverter o processo de carcinogênese. Há um crescente corpo de evidências que apóiam o papel dos retinóides na indução da apoptose. Nos dois estudos concluídos de Fase II-III que formaram a base da aprovação (a dose aprovada é de 300mg/m2/dia) de cápsulas de bexaroteno, 193 pacientes com LCCT previamente tratados receberam cápsulas de bexaroteno. As taxas de resposta foram da ordem de 50% para 300mg/2/dia, porém 79% dos pacientes apresentavam hiperlipidemia.
Portanto, este estudo examinará principalmente a segurança e a tolerabilidade do uso de doses crescentes de bexaroteno em combinação com fotoférese. Como desfecho secundário, tentaremos estabelecer se o bexaroteno pode regular positivamente a resposta imune e, portanto, aumentar potencialmente as taxas de resposta à fotoférese em pacientes com LCCT.
Seis grupos de pacientes serão tratados:
A inscrição de coortes de nível de dose será sequencial com atribuição de dose centralizada no Boston Medical Center
Para estabelecer a segurança, uma pausa de 30 dias ocorrerá entre as coortes. Durante o período de espera de 30 dias, outros pacientes poderão entrar na coorte aberta, desde que não haja toxicidade de grau 3 ou 4 nos 3 pacientes já inseridos na coorte. Após o término do período de 30 dias, novos pacientes poderão entrar na próxima coorte.
Coorte 1 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 75mg po por dia com alimentos por 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, dia 1 sendo o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1) . A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
Coorte 2 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 150 mg via oral por dia com alimentos por 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, dia 1 sendo o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1 ). A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
Coorte 3 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 225 mg por via oral por dia com alimentos durante 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, sendo o dia 1 o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1 ). A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
Coorte 4 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 300 mg por via oral por dia com alimentos durante 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, sendo o dia 1 o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1 ). A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
Coorte 5 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 375 mg VO por dia com alimentos por 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, dia 1 sendo o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1 ). A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
Coorte 6 (3 pacientes): Bexaroteno será administrado na dose de 450 mg por via oral por dia com alimentos durante 7 dias antes do início da fotoférese (Dia -6 a 0, sendo o dia 1 o dia em que a fotoférese começa no primeiro dia do ciclo 1 ). A fotoférese será realizada em 2 dias consecutivos nos primeiros 2 dias de cada ciclo de 21 dias. O bexaroteno será administrado concomitantemente com a fotoférese por 4 ciclos. A duração do estudo é de 3 meses com descontinuação prematura por toxicidade a critério do investigador, ou doença progressiva.
A toxicidade será avaliada usando os Critérios de Toxicidade comuns do National Cancer Institute no início de cada ciclo de 21 dias. As avaliações serão a cada 3 semanas e na visita final de acompanhamento.
Todos os pacientes serão submetidos a uma biópsia de pele da pele lesional antes da entrada para confirmar a doença ativa. Uma parte da biópsia será utilizada para estudos imuno-histoquímicos para identificar populações de linfócitos ativados na pele e para identificar marcadores apoptóticos (MÉTODO TÚNEL). Uma biópsia de pele será posteriormente obtida após 7 dias de bexaroteno e no final do estudo. Uma porção de cada biópsia de pele será utilizada para estudos imuno-histoquímicos para identificar populações de linfócitos ativados na pele (TGF-B e Fas em células T malignas) e para identificar marcadores apoptóticos (método TUNNEL)
Todos os pacientes serão submetidos a estudos basais da função imunológica, incluindo uma análise FACS das populações de linfócitos circulantes para identificar antígenos de ativação nos linfócitos T, bem como ensaios in vitro da função das células T, como ensaios de proliferação e produção de citocinas por células T cultivadas . Esses estudos serão repetidos após o segundo e o quarto. Para esses ensaios, um tubo superior verde será coletado no dia 1 antes da fotoférese e no dia 2 após o término da terapia. Um tubo de soro (uma tampa vermelha) será coletado nos dias 1 e 2 e o soro será armazenado a -20° até que os ensaios sejam realizados.
Em resumo, as seguintes biópsias de pele de pesquisa e laboratórios serão obtidos:
Linha de base (Dia -6): um topo verde e um topo vermelho Linha de base (Dia -6): biópsia de pele de pele lesionada
Dia 1 do ciclo 1: biópsia de pele da pele lesional
Ciclos 2 e 4: Dia 1: um pião verde e um pião vermelho Dia 2 um pião verde e um pião vermelho
Fim do ciclo 4: biópsia de pele de pele lesionada
Além das avaliações a seguir, a visita BASELINE incluirá um histórico com dados demográficos do paciente. Nas visitas de linha de base, tri-semanais e finais, as seguintes informações serão coletadas:
- Peso do paciente.
- Química sérica, incluindo LDH, LFTS, albumina, ácido úrico, Ca, Fos, Mg, Colesterol, Triglicerídeos, Função tireoidiana (T4, TSH)
- CBC diferencial, contagem de Sezary, se aplicável
- pontuação ECOG.
- Avaliação da pele (escore de pele ponderado publicado anteriormente) e uma descrição de outros sintomas atribuídos ao LCCT e, na visita final, uma avaliação geral
- Nomes e doses de todos os medicamentos concomitantes
- Avaliação da qualidade de vida (Skindex-29 e FACT-G)
O investigador também avaliará a resposta do paciente por envolvimento de sistemas de órgãos, com uma avaliação geral, como segue:
- Resposta Completa (CR): Resolução de todas as manifestações de LCCT com duração de um mês.
- Resposta Parcial (PR): Uma melhoria de 50% da soma total de todas as doenças (CTCL) com duração de um mês.
- Sem alteração (NC): falha em atender aos critérios para resposta ou doença progressiva.
- Progressão: uma progressão de 25% ou mais da doença existente ou o aparecimento de qualquer nova doença (agravamento da doença).
- Flare: Após uma resposta inicial (CR ou PR), um aumento na manifestação de CTCL requerendo tratamento adicional.
Tipo de estudo
Inscrição
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02118
- Boston University Medical Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter CTCL comprovado por biópsia. Estágios de CTCL IIA ou superior são elegíveis.
- Pacientes com estágio IB, resistentes a 2 terapias anteriores, resistentes a 1 terapia anterior e intolerantes a uma segunda, ou intolerantes a 2 terapias anteriores, também serão elegíveis.
- Os pacientes previamente tratados com fotoférese serão elegíveis
- Os pacientes previamente tratados com bexaroteno oral ou tópico serão elegíveis - um período de lavagem de 1 mês será necessário antes da entrada no estudo
- Doença mensurável ou avaliável.
- Esperança média de vida de pelo menos três meses
- As mulheres com potencial para engravidar devem consentir com o uso de 2 formas de contraceptivos confiáveis, uma das quais deve ser não hormonal.
- Todos os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.
- Os pacientes devem ter concluído qualquer tratamento anterior pelo menos 2 semanas antes da inscrição.
- Sem medicamentos concomitantes para CTCL, incluindo sem esteróides tópicos
- O uso crônico de esteroides tópicos é permitido se os pacientes precisarem de esteroides de baixa dosagem para aliviar o prurido, mas a terapia com esteroides tópicos não pode ser iniciada após a inscrição.
- Sem história de infarto do miocárdio em seis meses, sem história de angina instável ou pressão arterial instável
- Nenhuma terapia com retinóide oral ou tópico dentro de 1 mês após a entrada no estudo.
- Sem história de pancreatite ou doença pancreática ou cirurgia
Triglicerídeos séricos em jejum dentro dos limites normais ou "normalizados" antes da entrada no estudo com intervenção apropriada, como o uso de um agente antilipídico.
- Colesterol < 239 mg/dl
- Triglicerídeos < 250 mg/dl
Os pacientes devem ter função renal, hepática, cardíaca e valores hematológicos adequados:
- CBC:WBC>2000, HGB>9, Plt>30K.
- Painel de química: Creatinina <2,5, LFTS <3x NL, albumina>2,5.
- Ausência de disfunção hepática caracterizada por SGOT (AST), SGPT (ALT) ou bilirrubina sérica > 3 vezes o limite superior do normal
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo (soro *-HCG) com sensibilidade de pelo menos 50 mIU sete (7) dias antes do início do tratamento e devem ter usado métodos contraceptivos eficazes (recomendados por serem duas formas confiáveis de contracepção usados simultaneamente, pelo menos um dos quais deve ser não hormonal) ou devem ter estado abstinentes sexualmente por pelo menos quatro (4) semanas antes do teste de gravidez negativo até a entrada no estudo.
Critério de exclusão:
Estão excluídos os seguintes pacientes:
- incapacidade de tolerar com segurança a remoção temporária de até 750 ml de sangue circulante devido a doença vascular deficiente ou pressão arterial lábil
- mulheres grávidas, com intenção de engravidar ou lactantes.
- hipersensibilidade conhecida ao bexaroteno ou a outro componente das cápsulas de bexaroteno.
- Fator de risco para pancreatite (p.
- Sem vitamina A sistêmica em doses superiores a 15.000 UI/dia nos 14 dias anteriores ao início do bexaroteno
- dependência de drogas ou uma condição psiquiátrica que, na opinião do investigador, irá interferir na participação no estudo.
- Status de desempenho ECOG de 3 ou superior.
- pacientes com doença fotossensível conhecida.
- alergia ao psoraleno.
- pacientes com infecção ativa não controlada.
- pacientes atualmente participando de outro estudo investigativo.
- pacientes com pressão arterial sistólica £ 90 mmHg.
- Pacientes que não atendem aos critérios de elegibilidade para estudos laboratoriais
- Falta de vontade ou incapacidade de minimizar a exposição à luz solar e à luz ultravioleta artificial durante o tratamento com bexaroteno
- Relutância em concordar com a abstinência sexual ou em cumprir métodos contraceptivos eficazes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: NON_RANDOMIZED
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
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Segurança e tolerabilidade do bexaroteno em combinação com ECP, avaliada com avaliação de toxicidade NCI, em cada visita de tratamento, a cada 3 semanas e no final de um mês após
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
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Tempo de resposta do bexaroteno com ECP em pacientes com LCCT, no mês 4 (consulta de acompanhamento), resposta do paciente por envolvimento de órgãos e sistemas, com uma avaliação geral: resposta completa, resposta parcial, sem alteração ou doença progressiva, exacerbação.
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Outro resultado secundário é se a combinação de instrumentos fornece informações relevantes sobre a qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes com LCCT durante a terapia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Marie-France Demierre, MD, Boston University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Duvic M, Martin AG, Kim Y, Olsen E, Wood GS, Crowley CA, Yocum RC; Worldwide Bexarotene Study Group. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol. 2001 May;137(5):581-93.
- Girardi M, Heald PW, Wilson LD. The pathogenesis of mycosis fungoides. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1978-88. doi: 10.1056/NEJMra032810. No abstract available.
- Demierre MF, Ferzli P, Miller D. Measuring HRQOL in patients with cutaneous T-cell lymphoma undergoing therapy with oral bexarotene and extracorporeal photopheresis. Arch Dermatol. 2007 May;143(5):659-61. doi: 10.1001/archderm.143.5.659. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2001-391G
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