Untersuchung von oralem Bexaroten in Kombination mit Photopherese zur Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom

Die Photopherese ist von der FDA als Gerät zur Behandlung von Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom zugelassen. Unter Verwendung von Behandlungsplänen mit einmal monatlicher Behandlung, wobei jede Behandlung aus zwei aufeinanderfolgenden Tagen Photopherese bestand, wurden anfängliche Ansprechraten von 20–60 % berichtet. In Veröffentlichungen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen jedoch 11 Monate (Bereich 5 bis 14 Monate) für diejenigen, die ein vollständiges Ansprechen erreichten. Es wurde gezeigt, dass das Ansprechen bei Patienten mit normalen CD8+-Zellen vor der Therapie mit einer intakten Immunfunktion korreliert. Der Mechanismus der Aktivität der Photopherese beim kutanen T-Zell-Lymphom, obwohl nicht vollständig verstanden, beinhaltet die Apoptose von malignen Tumorzellen. Änderungen in der ursprünglichen Planung der Photopherese mit kürzeren Zyklen von 2 oder 3 Wochen waren erfolgreich. Mehrere Zentren wenden einen beschleunigten Behandlungsplan an und behandeln Patienten alle 2 Wochen.

Bexarotene wurde von der FDA für Patienten mit CTCL zugelassen. Es ist ein RXR-selektives Retinoid. Retinoide können eher als physiologische als als zytotoxische Arzneimittel dienen, um den Prozess der Karzinogenese anzuhalten oder umzukehren. Es gibt immer mehr Beweise, die eine Rolle von Retinoiden bei der Induktion von Apoptose unterstützen. In den beiden abgeschlossenen Phase-II-III-Studien, die die Grundlage für die Zulassung von Bexaroten-Kapseln bildeten (zugelassene Dosis beträgt 300 mg/m2/Tag), wurden 193 Patienten mit vorbehandeltem CTCL Bexaroten-Kapseln verabreicht. Die Ansprechraten lagen bei 300 mg/2/Tag in der Größenordnung von 50 %, jedoch hatten 79 % der Patienten eine Hyperlipidämie.

In dieser Studie wird daher in erster Linie die Sicherheit und Verträglichkeit der Anwendung steigender Dosen von Bexaroten in Kombination mit Photopherese untersucht. Als sekundären Endpunkt werden wir versuchen festzustellen, ob Bexaroten die Immunantwort hochregulieren und daher möglicherweise die Ansprechraten auf die Photopherese bei Patienten mit CTCL verbessern kann.

Sechs Kohorten von Patienten werden behandelt:

Die Aufnahme von Kohorten mit Dosisniveau erfolgt nacheinander mit zentralisierter Dosiszuweisung im Boston Medical Center

Um die Sicherheit herzustellen, wird zwischen den Kohorten eine 30-tägige Pause eingelegt. Während der 30-tägigen Wartezeit können weitere Patienten in die offene Kohorte aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass bei den 3 Patienten, die bereits in die Kohorte aufgenommen wurden, keine Toxizität Grad 3 oder 4 vorliegt. Nach Ablauf der 30-Tage-Frist können neue Patienten in die nächste Kohorte aufgenommen werden.

Kohorte 1 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 75 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt). . Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Kohorte 2 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 150 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt ). Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Kohorte 3 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 225 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt ). Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Kohorte 4 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 300 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt ). Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Kohorte 5 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 375 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt ). Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Kohorte 6 (3 Patienten): Bexarotene wird in einer Dosis von 450 mg p.o. pro Tag mit Nahrung für 7 Tage vor Beginn der Photopherese verabreicht (Tag -6 bis 0, Tag 1 ist der Tag, an dem die Photopherese am ersten Tag von Zyklus 1 beginnt ). Die Photopherese wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen an den ersten 2 Tagen jedes 21-Tage-Zyklus durchgeführt. Bexarotene wird gleichzeitig mit der Photopherese für 4 Zyklen verabreicht. Die Dauer der Studie beträgt 3 Monate mit vorzeitigem Abbruch aufgrund von Toxizität nach Ermessen des Prüfarztes oder fortschreitender Erkrankung.

Die Toxizität wird anhand der allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute zu Beginn jedes 21-Tage-Zyklus bewertet. Die Beurteilungen erfolgen alle 3 Wochen und beim letzten Nachsorgebesuch.

Alle Patienten werden vor der Einreise einer Hautbiopsie aus der Läsion unterzogen, um eine aktive Erkrankung zu bestätigen. Ein Teil der Biopsie wird für immunhistochemische Studien verwendet, um Populationen aktivierter Lymphozyten in der Haut zu identifizieren und apoptotische Marker zu identifizieren (TUNNEL-METHODE). Anschließend wird nach 7 Tagen Bexaroten und am Ende der Studie eine Hautbiopsie entnommen. Ein Teil jeder Hautbiopsie wird für immunhistochemische Studien verwendet, um Populationen aktivierter Lymphozyten in der Haut (TGF-B und Fas auf malignen T-Zellen) und apoptotische Marker zu identifizieren (TUNNEL-Methode)

Alle Patienten werden Basisstudien der Immunfunktion unterzogen, einschließlich einer FACS-Analyse zirkulierender Lymphozytenpopulationen, um Aktivierungsantigene auf T-Lymphozyten zu identifizieren, sowie In-vitro-Assays der T-Zellfunktion wie Proliferationsassays und Zytokinproduktion durch kultivierte T-Zellen . Diese Studien werden nach dem zweiten und vierten wiederholt. Für diese Assays wird am Tag 1 vor der Photopherese und am Tag 2 nach Abschluss der Therapie ein Röhrchen mit grünem Verschluss entnommen. An den Tagen 1 und 2 wird ein Serumröhrchen (ein roter Deckel) entnommen und das Serum wird bei -20° gelagert, bis die Assays durchgeführt werden.

Zusammenfassend werden die folgenden Forschungshautbiopsien und -labore erhalten:

Basislinie (Tag –6): eine grüne Spitze und eine rote Spitze Basislinie (Tag –6): Hautbiopsie von verletzter Haut

Tag 1 von Zyklus 1: Hautbiopsie von verletzter Haut

Zyklen 2 und 4: Tag 1: ein grünes Oberteil und ein rotes Oberteil Tag 2 ein grünes Oberteil und ein rotes Oberteil

Ende von Zyklus 4: Hautbiopsie von läsionaler Haut

Zusätzlich zu den folgenden Bewertungen umfasst der BASELINE-Besuch eine Anamnese mit demografischen Daten des Patienten. Bei der Grunduntersuchung, den dreiwöchentlichen und den letzten Besuchen werden die folgenden Informationen gesammelt:

• Patientengewicht.
• Serumchemie, einschließlich LDH, LFTS, Albumin, Harnsäure, Ca, Phos, Mg, Cholesterin, Triglyceride, Schilddrüsenfunktion (T4, TSH)
• CBC-Differential, Sezary-Zählung, falls zutreffend
• ECOG-Score.
• Hautbeurteilung (zuvor veröffentlichter gewichteter Hautwert) und eine Beschreibung anderer Symptome, die CTCL zugeschrieben werden, und beim letzten Besuch eine Gesamtbeurteilung
• Namen und Dosierungen aller Begleitmedikationen
• Bewertung der Lebensqualität (Skiindex-29 und FACT-G)

Der Prüfarzt bewertet auch das Ansprechen des Patienten nach Beteiligung des Organsystems mit einer Gesamtbeurteilung wie folgt:

• Complete Response (CR): Abklingen aller Manifestationen von CTCL über einen Monat.
• Partielles Ansprechen (PR): Eine 50%ige Verbesserung der Gesamtsumme aller Erkrankungen (CTCL), die einen Monat anhält.
• No Change (NC): Nichterfüllung der Kriterien für Ansprechen oder Fortschreiten der Erkrankung.
• Progression: Progression einer bestehenden Krankheit um 25 % oder mehr oder das Auftreten einer neuen Krankheit (Verschlechterung der Krankheit).
• Flare: Nach einem anfänglichen Ansprechen (entweder CR oder PR) eine Zunahme der Manifestation von CTCL, die eine zusätzliche Behandlung erfordert.