Tutkimus suun beksaroteenista yhdistelmänä fotofereesin kanssa ihon T-solulymfooman hoitoon

Photopheresis on FDA:n hyväksymä laite potilaiden hoidossa, joilla on ihon T-solulymfooma. Kun käytetään kerran kuukaudessa tapahtuvaa hoitoa, jossa jokainen hoito koostuu kahdesta peräkkäisestä fotofereesipäivästä, on raportoitu 20–60 %:n alkuvaste. Kuitenkin julkaisuissa niille, jotka saavuttivat täydellisen vasteen, keskimääräinen vastausaika oli 11 kuukautta (vaihteluväli 5-14 kuukautta). Vasteen on osoitettu korreloivan ehjän immuunitoiminnan kanssa potilailla, joilla on normaalit CD8+-solut ennen hoitoa. Vaikka fotofereesin aktiivisuusmekanismia ihon T-solulymfoomassa ei täysin ymmärretä, se sisältää pahanlaatuisten kasvainsolujen apoptoosin. Muutokset fotofereesin alkuperäiseen aikatauluun lyhyemmillä 2 tai 3 viikon jaksoilla ovat saavuttaneet menestystä. Useat keskukset ovat käyttäneet hoitojen nopeutettua toimitusaikataulua, jossa potilaita on hoidettu 2 viikon välein.

Beksaroteeni oli FDA:n hyväksymä CTCL-potilaille. Se on RXR-selektiivinen retinoidi. Retinoidit voivat toimia pikemminkin fysiologisina kuin sytotoksisina lääkkeinä karsinogeneesiprosessin pysäyttämiseksi tai kääntämiseksi. On olemassa kasvava määrä näyttöä, joka tukee retinoidien roolia apoptoosin induktiossa. Kahdessa valmistuneessa II-III tutkimuksessa, jotka muodostivat perustan beksaroteenikapseleiden hyväksymiselle (hyväksytty annos on 300 mg/m2/vrk), 193 potilaalle, joilla oli aiemmin hoidettu CTCL, annettiin beksaroteenikapseleita. Vasteprosentti oli luokkaa 50 % annoksella 300 mg/2/vrk, mutta 79 %:lla potilaista oli hyperlipidemia.

Tässä tutkimuksessa tarkastellaan siksi ensisijaisesti turvallisuutta ja siedettävyyttä käytettäessä beksaroteenia kasvavia annoksia yhdessä fotofereesin kanssa. Toissijaisena päätetapahtumana yritämme selvittää, voiko beksaroteeni tehostaa immuunivastetta ja siten mahdollisesti lisätä vastenopeutta fotofereesiin potilailla, joilla on CTCL.

Kuusi potilasryhmää hoidetaan:

Annostason kohorttien ilmoittautuminen tapahtuu peräkkäin keskitetyn annosjaon kanssa Boston Medical Centerissä

Turvallisuuden varmistamiseksi kohorttien välillä pidetään 30 päivän tauko. 30 päivän odotusajan aikana lisää potilaita voi tulla avoimeen kohorttiin edellyttäen, että kohorttiin jo lisätyillä kolmella potilaalla ei ole asteen 3 tai 4 toksisuutta. Kun 30 päivän ajanjakso on päättynyt, uudet potilaat voivat siirtyä seuraavaan kohorttiin.

Kohortti 1 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 75 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä) . Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Kohortti 2 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 150 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä ). Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Kohortti 3 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 225 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä ). Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Kohortti 4 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 300 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä ). Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Kohortti 5 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 375 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä ). Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Kohortti 6 (3 potilasta): Beksaroteenia annetaan 450 mg po vuorokaudessa ruoan kanssa 7 päivää ennen fotofereesin aloittamista (päivät -6 - 0, päivä 1 on päivä, jolloin fotofereesi alkaa syklin 1 ensimmäisenä päivänä ). Fotofereesi suoritetaan 2 peräkkäisenä päivänä kunkin 21 päivän syklin 2 ensimmäisen päivän aikana. Beksaroteenia annetaan samanaikaisesti fotofereesin kanssa 4 syklin ajan. Tutkimuksen kesto on 3 kuukautta, ja tutkimus lopetetaan ennenaikaisesti toksisuuden tai etenevän taudin vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Toksisuus arvioidaan National Cancer Instituten yleisten toksisuuskriteerien avulla jokaisen 21 päivän syklin alussa. Arvioinnit tehdään 3 viikon välein ja viimeisellä seurantakäynnillä.

Kaikille potilaille tehdään ihobiopsia leesion ihosta ennen sisääntuloa aktiivisen sairauden vahvistamiseksi. Osa biopsiasta käytetään immunohistokemiallisiin tutkimuksiin aktivoituneiden lymfosyyttien populaatioiden tunnistamiseksi ihossa ja apoptoottisten markkerien tunnistamiseksi (TUNNEL METHOD). Ihobiopsia otetaan myöhemmin 7 päivän beksaroteenin jälkeen ja tutkimuksen lopussa. Osa kustakin ihobiopsiasta käytetään immunohistokemiallisiin tutkimuksiin aktivoituneiden lymfosyyttien populaatioiden tunnistamiseksi ihossa (TGF-B ja Fas pahanlaatuisissa T-soluissa) ja apoptoottisten markkerien tunnistamiseen (TUNNEL-menetelmä).

Kaikille potilaille tehdään immuunitoiminnan perustutkimukset, mukaan lukien kiertävien lymfosyyttipopulaatioiden FACS-analyysi T-lymfosyyteissä olevien aktivaatioantigeenien tunnistamiseksi sekä T-solujen toiminnan in vitro -määritykset, kuten proliferaatiomääritykset ja viljeltyjen T-solujen sytokiinituotanto. . Nämä tutkimukset toistetaan toisen ja neljännen jälkeen. Näitä määrityksiä varten otetaan yksi vihreä yläputki päivänä 1 ennen fotofereesiä ja päivänä 2 hoidon päätyttyä. Yksi seerumiputki (yksi punainen yläosa) otetaan päivinä 1 ja 2 ja seerumia säilytetään -20°:ssa, kunnes määritykset suoritetaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että otetaan seuraavat ihobiopsiat ja -laboratoriot:

Perustaso (päivä -6): yksi vihreä yläosa ja yksi punainen yläosa Perustaso (päivä -6): ihobiopsia leesion ihosta

Jakson 1 päivä 1: ihobiopsia vaurioituneesta ihosta

Syklit 2 ja 4: Päivä 1: yksi vihreä toppi ja yksi punainen toppi Päivä 2 yksi vihreä toppi ja yksi punainen toppi

Jakson 4 loppu: ihobiopsia vaurioituneesta ihosta

Seuraavien arviointien lisäksi BASELINE-käynti sisältää potilaan demografisen historian. Lähtötilanteessa, kolmen viikon välein ja viimeisillä käynneillä kerätään seuraavat tiedot:

• Potilaan paino.
• Seerumin kemiat, mukaan lukien LDH, LFTS, albumiini, virtsahappo, Ca, Phos, Mg, kolesteroli, triglyseridit, kilpirauhasen toiminta (T4, TSH)
• CBC-ero, Sezary-luku tarvittaessa
• ECOG-pisteet.
• Ihoarviointi (aiemmin julkaistu painotettu ihopistemäärä) ja kuvaus muista CTCL:stä johtuvista oireista sekä viimeisellä käynnillä kokonaisarvio
• Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden nimet ja annokset
• Elämänlaadun arviointi (Skindex-29 ja FACT-G)

Tutkija arvioi myös potilaan vasteen elinjärjestelmän osallistumisen perusteella kokonaisarvioinnilla seuraavasti:

• Täydellinen vastaus (CR): Kaikkien yhden kuukauden kestävien CTCL-oireiden ratkaiseminen.
• Osittainen vaste (PR): 50 %:n parannus kaikkien sairauksien kokonaismäärästä (CTCL) yhden kuukauden ajan.
• Ei muutosta (NC): Epäonnistuminen vasteen tai etenevän taudin kriteerien täyttyessä.
• Eteneminen: olemassa olevan taudin eteneminen 25 % tai enemmän tai minkä tahansa uuden taudin ilmaantuminen (sairauden paheneminen).
• Leikkaus: Alkuvasteen (joko CR tai PR) jälkeen CTCL:n ilmenemismuodon lisääntyminen, joka vaatii lisähoitoa.