Studio del bexarotene orale in combinazione con la fotoferesi per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T

La fotoferesi è approvata dalla FDA come dispositivo nel trattamento di pazienti con linfoma cutaneo a cellule T. Utilizzando programmi di trattamento di trattamento una volta al mese, con ciascun trattamento costituito da due giorni consecutivi di fotoferesi, sono stati riportati tassi di risposta iniziale del 20-60%. Tuttavia, nelle pubblicazioni, per coloro che hanno ottenuto una risposta completa, il tempo mediano alla risposta è stato di 11 mesi (intervallo da 5 a 14 mesi). È stato dimostrato che la risposta è correlata con la funzione immunitaria intatta nei pazienti con cellule CD8+ normali prima della terapia. Il meccanismo di attività della fotoferesi nel linfoma cutaneo a cellule T, sebbene non completamente compreso, coinvolge l'apoptosi delle cellule tumorali maligne. Le modifiche alla programmazione originale della fotoferesi, con cicli più brevi di 2 o 3 settimane, hanno avuto successo. Diversi centri hanno utilizzato un programma di consegna accelerata dei trattamenti, curando i pazienti ogni 2 settimane.

Il bexarotene è stato approvato dalla FDA per i pazienti con CTCL. È un retinoide selettivo RXR. I retinoidi possono servire come farmaci fisiologici piuttosto che citotossici per arrestare o invertire il processo di carcinogenesi. C'è un numero crescente di prove che supportano un ruolo dei retinoidi nell'induzione dell'apoptosi. Nei due studi completati di Fase II-III che hanno costituito la base dell'approvazione (la dose approvata è di 300 mg/m2/die) di capsule di bexarotene, a 193 pazienti con CTCL precedentemente trattato sono state somministrate capsule di bexarotene. I tassi di risposta sono stati dell'ordine del 50% per i 300 mg/2/die, tuttavia, il 79% dei pazienti presentava iperlipidemia.

Questo studio esaminerà quindi principalmente la sicurezza e la tollerabilità dell'uso di dosi crescenti di bexarotene in combinazione con la fotoferesi. Come endpoint secondario, tenteremo di stabilire se il bexarotene può sovraregolare la risposta immunitaria e quindi potenzialmente migliorare i tassi di risposta alla fotoferesi nei pazienti con CTCL.

Saranno trattate sei coorti di pazienti:

L'arruolamento delle coorti a livello di dose sarà sequenziale con l'assegnazione centralizzata della dose presso il Boston Medical Center

Per stabilire la sicurezza, si verificherà una pausa di 30 giorni tra le coorti. Durante il periodo di attesa di 30 giorni, ulteriori pazienti potranno entrare nella coorte aperta, a condizione che non vi sia tossicità di grado 3 o 4 nei 3 pazienti già inseriti nella coorte. Una volta terminato il periodo di 30 giorni, i nuovi pazienti potranno entrare nella coorte successiva.

Coorte 1 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 75 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (dal giorno -6 allo 0, il giorno 1 è il giorno in cui inizia la fotoferesi il primo giorno del ciclo 1) . La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

Coorte 2 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 150 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (giorni da -6 a 0, il giorno 1 è il giorno in cui inizia la fotoferesi il primo giorno del ciclo 1 ). La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

Coorte 3 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 225 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (giorni da -6 a 0, il giorno 1 è il giorno in cui inizia la fotoferesi il primo giorno del ciclo 1 ). La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

Coorte 4 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 300 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (giorni da -6 a 0, il giorno 1 è il giorno in cui inizia la fotoferesi il primo giorno del ciclo 1 ). La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

Coorte 5 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 375 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (giorni da -6 a 0, il giorno 1 è il giorno in cui la fotoferesi inizia il primo giorno del ciclo 1 ). La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

Coorte 6 (3 pazienti): il bexarotene verrà somministrato alla dose di 450 mg PO al giorno con il cibo per 7 giorni prima dell'inizio della fotoferesi (giorni da -6 a 0, il giorno 1 è il giorno in cui inizia la fotoferesi il primo giorno del ciclo 1 ). La fotoferesi verrà eseguita in 2 giorni consecutivi i primi 2 giorni di ogni ciclo di 21 giorni. Il bexarotene verrà somministrato in concomitanza con la fotoferesi per 4 cicli. La durata dello studio è di 3 mesi con interruzione prematura per tossicità a discrezione dello sperimentatore o malattia progressiva.

La tossicità sarà valutata utilizzando i criteri di tossicità comuni del National Cancer Institute all'inizio di ogni ciclo di 21 giorni. Le valutazioni saranno ogni 3 settimane e alla visita di follow-up finale.

Tutti i pazienti saranno sottoposti a biopsia cutanea dalla pelle lesionata prima dell'ingresso per confermare la malattia attiva. Una parte della biopsia sarà utilizzata per studi immunoistochimici per identificare popolazioni di linfociti attivati ​​nella pelle e per identificare marcatori apoptotici (METODO TUNNEL). Una biopsia cutanea sarà successivamente ottenuta dopo 7 giorni di bexarotene e alla fine dello studio. Una parte di ciascuna biopsia cutanea verrà utilizzata per studi immunoistochimici per identificare popolazioni di linfociti attivati ​​nella pelle (TGF-B e Fas su cellule T maligne) e per identificare marcatori apoptotici (metodo TUNNEL)

Tutti i pazienti saranno sottoposti a studi di base sulla funzione immunitaria, inclusa un'analisi FACS delle popolazioni di linfociti circolanti per identificare gli antigeni di attivazione sui linfociti T, nonché test in vitro della funzione delle cellule T come test di proliferazione e produzione di citochine da cellule T in coltura . Questi studi saranno ripetuti dopo il secondo e il quarto. Per questi test, un tubo superiore verde verrà prelevato il giorno 1 prima della fotoferesi e il giorno 2 al completamento della terapia. Una provetta di siero (una con tappo rosso) verrà prelevata nei giorni 1 e 2 e il siero verrà conservato a -20° fino all'esecuzione dei test.

In sintesi, si otterranno le seguenti biopsie cutanee e laboratori di ricerca:

Basale (giorno -6): un top verde e uno rosso Basale (giorno -6): biopsia cutanea dalla pelle lesionata

Giorno 1 del ciclo 1: biopsia cutanea dalla pelle lesionata

Cicli 2 e 4: Giorno 1: una cima verde e una cima rossa Giorno 2 una cima verde e una cima rossa

Fine del ciclo 4: biopsia cutanea dalla pelle lesionata

Oltre alle seguenti valutazioni, la visita BASELINE includerà una storia con i dati demografici del paziente. Alle visite di base, trisettimanali e finali, verranno raccolte le seguenti informazioni:

• Peso del paziente.
• Chimiche sieriche, tra cui LDH, LFTS, albumina, acido urico, Ca, Phos, Mg, Colesterolo, Trigliceridi, Funzione tiroidea (T4, TSH)
• Differenziale CBC, conteggio di Sezary se applicabile
• Punteggio ECOG.
• Valutazione della pelle (punteggio cutaneo ponderato precedentemente pubblicato) e una descrizione di altri sintomi attribuiti al CTCL e, alla visita finale, una valutazione complessiva
• Nomi e dosi di tutti i farmaci concomitanti
• Valutazione della qualità della vita (Skindex-29 e FACT-G)

Lo sperimentatore valuterà anche la risposta del paziente in base al coinvolgimento del sistema di organi, con una valutazione complessiva, come segue:

• Risposta completa (CR): risoluzione di tutte le manifestazioni di CTCL della durata di un mese.
• Risposta parziale (PR): un miglioramento del 50% della somma totale di tutte le malattie (CTCL) della durata di un mese.
• Nessun cambiamento (NC): Mancato rispetto dei criteri per risposta o malattia progressiva.
• Progressione: una progressione del 25% o più della malattia esistente o la comparsa di qualsiasi nuova malattia (peggioramento della malattia).
• Flare: dopo una risposta iniziale (CR o PR), un aumento della manifestazione di CTCL che richiede un trattamento aggiuntivo.