Estudio de bexaroteno oral en combinación con fotoféresis para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T

La fotoféresis está aprobada por la FDA como dispositivo para el tratamiento de pacientes con linfoma cutáneo de células T. Usando programas de tratamiento de una vez al mes, con cada tratamiento consistente en dos días consecutivos de fotoféresis, se han informado tasas de respuesta inicial del 20-60%. Sin embargo, en las publicaciones, para aquellos que lograron una respuesta completa, la mediana de tiempo de respuesta fue de 11 meses (rango de 5 a 14 meses). Se ha demostrado que la respuesta se correlaciona con la función inmune intacta en pacientes con células CD8+ normales antes de la terapia. El mecanismo de actividad de la fotoféresis en el linfoma cutáneo de células T, aunque no se comprende por completo, implica la apoptosis de las células tumorales malignas. Las modificaciones en la programación original de la fotoféresis, con ciclos más cortos de 2 o 3 semanas, han tenido éxito. Varios centros han estado utilizando un programa de entrega acelerada de tratamientos, tratando a los pacientes cada 2 semanas.

El bexaroteno fue aprobado por la FDA para pacientes con CTCL. Es un retinoide selectivo RXR. Los retinoides pueden servir como fármacos fisiológicos más que citotóxicos para detener o revertir el proceso de carcinogénesis. Hay un creciente cuerpo de evidencia que apoya el papel de los retinoides en la inducción de la apoptosis. En los dos estudios de Fase II-III completados que formaron la base de la aprobación (la dosis aprobada es de 300 mg/m2/día) de las cápsulas de bexaroteno, se administraron cápsulas de bexaroteno a 193 pacientes con LCCT previamente tratado. Las tasas de respuesta fueron del orden del 50 % para la dosis de 300 mg/2/día; sin embargo, el 79 % de los pacientes tenían hiperlipidemia.

Por lo tanto, este estudio examinará principalmente la seguridad y tolerabilidad del uso de dosis crecientes de bexaroteno en combinación con fotoféresis. Como criterio de valoración secundario, intentaremos establecer si el bexaroteno puede aumentar la respuesta inmunitaria y, por lo tanto, mejorar potencialmente las tasas de respuesta a la fotoféresis en pacientes con CTCL.

Se tratarán seis cohortes de pacientes:

La inscripción de cohortes de nivel de dosis será secuencial con asignación de dosis centralizada en el Boston Medical Center

Para establecer la seguridad, se producirá una pausa de 30 días entre cohortes. Durante el período de espera de 30 días, los pacientes adicionales podrán ingresar a la cohorte abierta, siempre que no haya toxicidad de grado 3 o 4 en los 3 pacientes que ya ingresaron a la cohorte. Una vez finalizado el período de 30 días, los nuevos pacientes podrán ingresar a la siguiente cohorte.

Cohorte 1 (3 pacientes): el bexaroteno se administrará en una dosis de 75 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1) . La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

Cohorte 2 (3 pacientes): el bexaroteno se administrará a una dosis de 150 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1 ). La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

Cohorte 3 (3 pacientes): El bexaroteno se administrará a una dosis de 225 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1 ). La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

Cohorte 4 (3 pacientes): el bexaroteno se administrará a una dosis de 300 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1 ). La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

Cohorte 5 (3 pacientes): El bexaroteno se administrará a una dosis de 375 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1 ). La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

Cohorte 6 (3 pacientes): El bexaroteno se administrará a una dosis de 450 mg po por día con alimentos durante 7 días antes de comenzar la fotoféresis (Día -6 a 0, siendo el día 1 el día en que comienza la fotoféresis el primer día del ciclo 1 ). La fotoféresis se realizará en 2 días consecutivos los primeros 2 días de cada ciclo de 21 días. El bexaroteno se administrará simultáneamente con la fotoféresis durante 4 ciclos. La duración del estudio es de 3 meses con suspensión prematura por toxicidad a criterio del investigador, o progresión de la enfermedad.

La toxicidad se evaluará utilizando los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer al comienzo de cada ciclo de 21 días. Las evaluaciones serán cada 3 semanas y en la última visita de seguimiento.

Todos los pacientes se someterán a una biopsia de piel de la piel lesionada antes del ingreso para confirmar la enfermedad activa. Una parte de la biopsia se utilizará para estudios inmunohistoquímicos para identificar poblaciones de linfocitos activados en la piel y para identificar marcadores apoptóticos (MÉTODO DE TÚNEL). Posteriormente se obtendrá una biopsia de piel después de 7 días de bexaroteno, y al final del estudio. Una porción de cada biopsia de piel se utilizará para estudios inmunohistoquímicos para identificar poblaciones de linfocitos activados en la piel (TGF-B y Fas en células T malignas) y para identificar marcadores apoptóticos (método TUNNEL)

Todos los pacientes se someterán a estudios de referencia de la función inmunitaria, incluido un análisis FACS de las poblaciones de linfocitos circulantes para identificar antígenos de activación en los linfocitos T, así como ensayos in vitro de la función de las células T, como ensayos de proliferación y producción de citoquinas por células T cultivadas. . Estos estudios se repetirán después del segundo y cuarto. Para estos ensayos, se extraerá un tubo superior verde el día 1 antes de la fotoféresis y el día 2 al finalizar la terapia. Se extraerá un tubo de suero (una tapa roja) los días 1 y 2 y el suero se almacenará a -20° hasta que se realicen los ensayos.

En resumen, se obtendrán las siguientes biopsias de piel y laboratorios de investigación:

Línea de base (Día -6): una tapa verde y una tapa roja Línea de base (Día -6): biopsia de piel de la piel lesionada

Día 1 del ciclo 1: biopsia de piel de piel lesionada

Ciclos 2 y 4: Día 1: un top verde y un top rojo Día 2 un top verde y un top rojo

Fin del ciclo 4: biopsia de piel de piel lesionada

Además de las siguientes evaluaciones, la visita BASELINE incluirá un historial con la demografía del paciente. En las visitas iniciales, trimestrales y finales, se recopilará la siguiente información:

• Peso del paciente.
• Química sérica, incluidos LDH, LFTS, albúmina, ácido úrico, Ca, fósforo, magnesio, colesterol, triglicéridos, función tiroidea (T4, TSH)
• Diferencial de CBC, recuento de Sezary si corresponde
• puntuación ECOG.
• Evaluación de la piel (puntuación de la piel ponderada publicada anteriormente) y una descripción de otros síntomas atribuidos a CTCL, y en la visita final, una evaluación general
• Nombres y dosis de todos los medicamentos concomitantes
• Evaluación de la calidad de vida (Skindex-29 y FACT-G)

El investigador también evaluará la respuesta del paciente por compromiso del sistema de órganos, con una evaluación general, de la siguiente manera:

• Respuesta Completa (RC): Resolución de todas las manifestaciones de CTCL con una duración de un mes.
• Respuesta parcial (PR): una mejora del 50% de la suma total de todas las enfermedades (CTCL) que dura un mes.
• Sin cambios (NC): Incumplimiento de los criterios de respuesta o progresión de la enfermedad.
• Progresión: un 25% o más de progresión de la enfermedad existente o la aparición de cualquier enfermedad nueva (empeoramiento de la enfermedad).
• Brote: después de una respuesta inicial (ya sea CR o PR), un aumento en la manifestación de CTCL que requiere tratamiento adicional.