Badanie doustnego beksarotenu w połączeniu z fotoferezą w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego

Fotofereza jest zatwierdzona przez FDA jako urządzenie w leczeniu pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym. Stosując schematy leczenia raz w miesiącu, przy czym każde leczenie składało się z dwóch kolejnych dni fotoferezy, odnotowano odsetek początkowych odpowiedzi na poziomie 20-60%. Jednak w publikacjach mediana czasu do uzyskania odpowiedzi dla osób, które uzyskały pełną odpowiedź, wynosiła 11 miesięcy (zakres od 5 do 14 miesięcy). Wykazano, że odpowiedź koreluje z nienaruszoną funkcją immunologiczną u pacjentów z prawidłowymi komórkami CD8+ przed terapią. Nie do końca poznany mechanizm działania fotoferezy w skórnym chłoniaku T-komórkowym obejmuje apoptozę złośliwych komórek nowotworowych. Modyfikacje w pierwotnym harmonogramie fotoferezy, z krótszymi cyklami 2 lub 3 tygodni, spotkały się z sukcesem. Kilka ośrodków stosuje przyspieszony harmonogram dostarczania zabiegów, lecząc pacjentów co 2 tygodnie.

Beksaroten został zatwierdzony przez FDA dla pacjentów z CTCL. Jest to selektywny retinoid RXR. Retinoidy mogą służyć raczej jako leki fizjologiczne niż cytotoksyczne do zatrzymania lub odwrócenia procesu karcynogenezy. Istnieje coraz więcej dowodów potwierdzających rolę retinoidów w indukcji apoptozy. W dwóch zakończonych badaniach fazy II-III, które stanowiły podstawę rejestracji (zatwierdzona dawka to 300 mg/m2/dobę) kapsułek beksarotenu, 193 pacjentom z wcześniej leczonym CTCL podano kapsułki beksarotenu. Wskaźniki odpowiedzi były rzędu 50% dla dawki 300 mg/2/dobę, jednak u 79% pacjentów występowała hiperlipidemia.

Dlatego w niniejszym badaniu zbadane zostanie przede wszystkim bezpieczeństwo i tolerancja stosowania rosnących dawek beksarotenu w połączeniu z fotoferezą. Jako drugorzędowy punkt końcowy spróbujemy ustalić, czy beksaroten może zwiększać odpowiedź immunologiczną, a tym samym potencjalnie zwiększać odsetek odpowiedzi na fotoferezę u pacjentów z CTCL.

Sześć kohort pacjentów będzie leczonych:

Rejestracja kohort na poziomie dawki będzie sekwencyjna ze scentralizowanym przydzielaniem dawek w Boston Medical Center

Aby zapewnić bezpieczeństwo, między kohortami nastąpi 30-dniowa przerwa. Podczas 30-dniowego okresu oczekiwania do kohorty otwartej będą mogli wejść kolejni pacjenci, pod warunkiem, że u 3 pacjentów już włączonych do kohorty nie wystąpią objawy toksyczności stopnia 3 lub 4. Po upływie 30-dniowego okresu nowi pacjenci będą mogli wejść do kolejnej kohorty.

Kohorta 1 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 75 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) . Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Kohorta 2 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 150 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) ). Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Kohorta 3 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 225 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) ). Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Kohorta 4 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 300 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) ). Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Kohorta 5 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 375 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) ). Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Kohorta 6 (3 pacjentów): Beksaroten będzie podawany w dawce 450 mg doustnie na dobę z pokarmem przez 7 dni przed rozpoczęciem fotoferezy (dzień -6 do 0, dzień 1 to dzień rozpoczęcia fotoferezy pierwszego dnia cyklu 1) ). Fotofereza będzie wykonywana przez 2 kolejne dni, pierwsze 2 dni każdego 21-dniowego cyklu. Beksaroten będzie podawany równocześnie z fotoferezą przez 4 cykle. Czas trwania badania wynosi 3 miesiące z przedwczesnym przerwaniem z powodu toksyczności według uznania badacza lub postępującej choroby.

Toksyczność zostanie oceniona przy użyciu wspólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka na początku każdego 21-dniowego cyklu. Oceny będą przeprowadzane co 3 tygodnie oraz podczas ostatniej wizyty kontrolnej.

Wszyscy pacjenci zostaną poddani biopsji skóry ze zmian chorobowych przed wejściem w celu potwierdzenia aktywnej choroby. Część biopsji zostanie wykorzystana do badań immunohistochemicznych w celu identyfikacji populacji aktywowanych limfocytów w skórze oraz identyfikacji markerów apoptozy (METODA TUNELOWA). Następnie po 7 dniach beksarotenu i na koniec badania zostanie wykonana biopsja skóry. Część każdej biopsji skóry zostanie wykorzystana do badań immunohistochemicznych w celu identyfikacji populacji aktywowanych limfocytów w skórze (TGF-B i Fas na złośliwych limfocytach T) oraz identyfikacji markerów apoptozy (metoda TUNNEL)

Wszyscy pacjenci zostaną poddani podstawowym badaniom funkcji immunologicznych, w tym analizie FACS populacji krążących limfocytów w celu identyfikacji antygenów aktywacyjnych na limfocytach T, a także testom funkcji komórek T in vitro, takim jak testy proliferacji i produkcji cytokin przez hodowane komórki T . Badania te zostaną powtórzone po drugim i czwartym. Do tych testów jedna zielona górna probówka zostanie pobrana pierwszego dnia przed fotoferezą i drugiego dnia po zakończeniu terapii. Jedna probówka z surowicą (jedna czerwona nasadka) zostanie pobrana w dniach 1 i 2, a surowica będzie przechowywana w temperaturze -20° do czasu wykonania testów.

Podsumowując, zostaną uzyskane następujące biopsje i laboratoria badawcze skóry:

Linia bazowa (Dzień -6): jeden zielony wierzchołek i jeden czerwony wierzchołek Linia bazowa (Dzień -6): biopsja skóry ze zmian chorobowych

Dzień 1 cyklu 1: biopsja skóry ze zmian chorobowych

Cykle 2 i 4: Dzień 1: jeden zielony wierzchołek i jeden czerwony wierzchołek Dzień 2 jeden zielony wierzchołek i jeden czerwony wierzchołek

Koniec cyklu 4: biopsja skóry ze zmian skórnych

Oprócz poniższych ocen, wizyta BASELINE będzie zawierać historię z danymi demograficznymi pacjenta. Podczas wizyt początkowych, co trzy tygodnie i podczas wizyt końcowych zbierane będą następujące informacje:

• Waga pacjenta.
• Chemia surowicy, w tym LDH, LFTS, albuminy, kwas moczowy, Ca, Phos, Mg, cholesterol, trójglicerydy, czynność tarczycy (T4, TSH)
• Różnicówka CBC, liczba Sezary'ego, jeśli dotyczy
• Wynik ECOG.
• Ocena skóry (wcześniej publikowana ważona ocena skóry) oraz opis innych objawów przypisywanych CTCL, a na wizycie końcowej ogólna ocena
• Nazwy i dawki wszystkich jednocześnie stosowanych leków
• Ocena jakości życia (Skindex-29 i FACT-G)

Badacz oceni również odpowiedź pacjenta na podstawie zajęcia układu narządów, z ogólną oceną w następujący sposób:

• Pełna odpowiedź (CR): Ustąpienie wszystkich objawów CTCL trwających jeden miesiąc.
• Częściowa odpowiedź (PR): Poprawa o 50% całkowitej sumy wszystkich chorób (CTCL) trwająca jeden miesiąc.
• Brak zmian (NC): Niespełnienie kryteriów odpowiedzi lub progresji choroby.
• Progresja: progresja istniejącej choroby o 25% lub więcej lub pojawienie się jakiejkolwiek nowej choroby (pogorszenie choroby).
• Zaostrzenie: Po początkowej odpowiedzi (CR lub PR), wzrost manifestacji CTCL wymagający dodatkowego leczenia.