Studie perorálního bexarotenu v kombinaci s fotoforézou pro léčbu kožního T-buněčného lymfomu

Fotoforéza je schválena FDA jako zařízení pro léčbu pacientů s kožním T-buněčným lymfomem. Při použití léčebných schémat léčby jednou měsíčně, přičemž každá léčba sestávala ze dvou po sobě jdoucích dnů fotoforézy, byla hlášena míra počáteční odpovědi 20-60 %. V publikacích však u těch, kteří dosáhli úplné odpovědi, byl medián doby do odpovědi 11 měsíců (rozmezí 5 až 14 měsíců). Ukázalo se, že odpověď koreluje s intaktní imunitní funkcí u pacientů s normálními CD8+ buňkami před léčbou. Mechanismus aktivity fotoforézy u kožního T-buněčného lymfomu, i když není plně objasněn, zahrnuje apoptózu maligních nádorových buněk. Úpravy v původním rozvrhu fotoforézy s kratšími cykly 2 nebo 3 týdny se setkaly s úspěchem. Několik středisek používá zrychlený plán podávání léčby, přičemž pacienty léčí každé 2 týdny.

Bexaroten byl schválen FDA pro pacienty s CTCL. Jedná se o RXR selektivní retinoid. Retinoidy mohou sloužit spíše jako fyziologické než cytotoxické léky k zastavení nebo zvrácení procesu karcinogeneze. Existuje rostoucí množství důkazů, které podporují úlohu retinoidů při indukci apoptózy. Ve dvou dokončených studiích fáze II-III, které tvořily základ pro schválení (schválená dávka je 300 mg/m2/den) bexarotenových tobolek, byly 193 pacientům s dříve léčeným CTCL podávány bexarotenové tobolky. Míra odpovědi byla v řádu 50 % pro dávku 300 mg/2/den, avšak 79 % pacientů mělo hyperlipidémii.

Tato studie bude tedy především zkoumat bezpečnost a snášenlivost užívání zvyšujících se dávek bexarotenu v kombinaci s fotoforézou. Jako sekundární cílový bod se pokusíme zjistit, zda bexaroten může upregulovat imunitní odpověď, a tudíž potenciálně zvýšit míru odpovědi na fotoforézu u pacientů s CTCL.

Ošetřeno bude šest kohort pacientů:

Zápis do kohort s úrovní dávky bude následovat po centralizovaném přidělování dávek v Boston Medical Center

Aby byla zajištěna bezpečnost, bude mezi kohortami probíhat 30denní pauza. Během 30denní čekací doby budou moci do otevřené kohorty vstoupit další pacienti za předpokladu, že u 3 pacientů již zařazených do kohorty neexistuje toxicita 3. nebo 4. stupně. Jakmile 30denní období skončí, noví pacienti budou moci vstoupit do další kohorty.

Skupina 1 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 75 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1) . Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Skupina 2 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 150 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1 ). Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Kohorta 3 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 225 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1 ). Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Skupina 4 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 300 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1 ). Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Skupina 5 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 375 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1 ). Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Skupina 6 (3 pacienti): Bexaroten bude podáván v dávce 450 mg po denně s jídlem po dobu 7 dnů před zahájením fotoforézy (den -6 až 0, den 1 je den, kdy fotoforéza začíná první den cyklu 1 ). Fotoforéza bude prováděna 2 po sobě jdoucí dny, první 2 dny každého 21denního cyklu. Bexaroten bude podáván současně s fotoforézou ve 4 cyklech. Délka studie je 3 měsíce s předčasným přerušením z důvodu toxicity podle uvážení zkoušejícího nebo progresivního onemocnění.

Toxicita bude hodnocena pomocí společných kritérií toxicity National Cancer Institute na začátku každého 21denního cyklu. Hodnocení bude probíhat každé 3 týdny a při závěrečné kontrolní návštěvě.

Všichni pacienti podstoupí před vstupem kožní biopsii z kůže lézí k potvrzení aktivního onemocnění. Část biopsie bude použita pro imunohistochemické studie k identifikaci populací aktivovaných lymfocytů v kůži a k ​​identifikaci apoptotických markerů (METODA TUNELU). Biopsie kůže bude následně získána po 7 dnech bexarotenu a na konci studie. Část každé kožní biopsie bude použita pro imunohistochemické studie k identifikaci populací aktivovaných lymfocytů v kůži (TGF-B a Fas na maligních T buňkách) a k identifikaci apoptotických markerů (metoda TUNNEL)

Všichni pacienti podstoupí základní studie imunitní funkce, včetně analýzy FACS populací cirkulujících lymfocytů k identifikaci aktivačních antigenů na T-lymfocytech, stejně jako in vitro testy funkce T-buněk, jako jsou testy proliferace a produkce cytokinů kultivovanými T-buňkami . Tyto studie se budou opakovat po druhém a čtvrtém. Pro tyto testy se odebere jedna zelená horní zkumavka 1. den před fotoforézou a 2. den po dokončení terapie. Jedna zkumavka se sérem (jeden červený vršek) bude odebrána ve dnech 1 a 2 a sérum bude skladováno při -20°, dokud nebudou provedeny testy.

V souhrnu budou získány následující výzkumné kožní biopsie a laboratoře:

Základní linie (den -6): jeden zelený vrch a jeden červený vrch Výchozí stav (den -6): kožní biopsie z kůže lézí

1. den cyklu 1: kožní biopsie z kůže s lézemi

Cykly 2 a 4: Den 1: jeden zelený vršek a jeden červený vršek 2. den jeden zelený vršek a jeden červený vršek

Konec 4. cyklu: kožní biopsie z kůže s lézemi

Kromě následujících hodnocení bude základní návštěva zahrnovat anamnézu s demografickými údaji pacienta. Při výchozích, třítýdenních a závěrečných návštěvách budou shromažďovány následující informace:

• Hmotnost pacienta.
• Chemické složení séra, včetně LDH, LFTS, albuminu, kyseliny močové, Ca, Phos, Mg, Cholesterolu, Triglyceridů, Funkce štítné žlázy (T4, TSH)
• Rozdíl CBC, případně počet Sezary
• skóre ECOG.
• Hodnocení kůže (dříve publikované vážené kožní skóre) a popis dalších příznaků připisovaných CTCL a při poslední návštěvě celkové hodnocení
• Názvy a dávky všech současně užívaných léků
• Hodnocení kvality života (Skindex-29 a FACT-G)

Zkoušející také vyhodnotí pacientovu odpověď podle postižení orgánového systému s celkovým hodnocením takto:

• Complete Response (CR): Vyřešení všech projevů CTCL trvajících jeden měsíc.
• Částečná odezva (PR): 50% zlepšení součtu všech onemocnění (CTCL) trvající jeden měsíc.
• Žádná změna (NC): Nesplnění kritérií pro odpověď nebo progresivní onemocnění.
• Progrese: 25% nebo více progrese stávajícího onemocnění nebo objevení se jakéhokoli nového onemocnění (zhoršení onemocnění).
• Vzplanutí: Po počáteční odpovědi (buď CR nebo PR) zvýšení manifestace CTCL vyžadující další léčbu.