Undersøgelse af oral bexaroten i kombination med fotoferese til behandling af kutan T-cellelymfom

Fotoferese er FDA-godkendt som en anordning til behandling af patienter med kutant T-celle lymfom. Ved at bruge behandlingsskemaer med én gang månedlig behandling, hvor hver behandling består af to på hinanden følgende dage med fotoferese, er der rapporteret initiale responsrater på 20-60 %. I publikationer, for dem, der opnåede et fuldstændigt svar, var mediantiden til respons dog 11 måneder (interval 5 til 14 måneder). Respons har vist sig at korrelere med intakt immunfunktion hos patienter med normal CD8+-celle før behandling. Mekanismen for aktivitet af fotoferese i kutant T-cellelymfom involverer, selv om den ikke er fuldt ud forstået, apoptose af maligne tumorceller. Ændringer i den oprindelige planlægning af fotoferese, med kortere cyklusser på 2 eller 3 uger, har haft succes. Flere centre har brugt en accelereret leveringsplan for behandlinger, der behandler patienter hver anden uge.

Bexaroten blev godkendt af FDA til patienter med CTCL. Det er en RXR-selektiv retinoid. Retinoider kan tjene som fysiologiske snarere end cytotoksiske lægemidler til at standse eller vende processen med carcinogenese. Der er en voksende mængde af beviser, der understøtter en rolle for retinoider i induktionen af ​​apoptose. I de to afsluttede fase II-III studier, der dannede grundlag for godkendelse (godkendt dosis er 300 mg/m2/dag) af bexarotenkapsler, fik 193 patienter med tidligere behandlet CTCL bexarotenkapsler. Responsraterne var i størrelsesordenen 50 % for 300 mg/2/dag, dog havde 79 % af patienterne hyperlipidæmi.

Denne undersøgelse vil derfor primært undersøge sikkerheden og tolerabiliteten ved at bruge stigende doser af bexaroten i kombination med fotoferese. Som et sekundært endepunkt vil vi forsøge at fastslå, om bexaroten kan opregulere immunresponset og derfor potentielt øge responsraterne på fotoferese hos patienter med CTCL.

Seks kohorter af patienter vil blive behandlet:

Tilmelding af dosisniveaukohorter vil være sekventiel med centraliseret dosistildeling ved Boston Medical Center

For at etablere sikkerhed vil der være en pause på 30 dage mellem kohorter. I løbet af de 30 dages ventetid vil yderligere patienter kunne komme ind i den åbne kohorte, forudsat at der ikke er grad 3 eller 4 toksicitet hos de 3 patienter, der allerede er indgået i kohorten. Når perioden på 30 dage er udløbet, vil nye patienter kunne komme ind i den næste kohorte.

Kohorte 1 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 75 mg po per dag sammen med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er dagen, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1) . Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Kohorte 2 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 150 mg po per dag sammen med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er dagen, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1 ). Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Kohorte 3 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 225 mg po per dag sammen med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er dagen, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1 ). Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Kohorte 4 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 300 mg po per dag med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er dagen, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1 ). Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Kohorte 5 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 375 mg po per dag sammen med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er dagen, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1 ). Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Kohorte 6 (3 patienter): Bexaroten vil blive givet i en dosis på 450 mg po per dag sammen med mad i 7 dage før påbegyndelse af fotoferese (dag -6 til 0, dag 1 er den dag, hvor fotoferese begynder på den første dag i cyklus 1 ). Fotoferese vil blive udført på 2 på hinanden følgende dage de første 2 dage af hver 21-dages cyklus. Bexaroten vil blive givet samtidig med fotoferese i 4 cyklusser. Undersøgelsens varighed er 3 måneder med for tidlig seponering på grund af toksicitet efter investigatorens skøn, eller progressiv sygdom.

Toksicitet vil blive vurderet ved hjælp af National Cancer Institutes fælles toksicitetskriterier ved begyndelsen af ​​hver 21-dages cyklus. Vurderinger vil være hver 3. uge og ved det afsluttende opfølgningsbesøg.

Alle patienter vil gennemgå en hudbiopsi fra læsional hud før indrejse for at bekræfte aktiv sygdom. En del af biopsien vil blive brugt til immunhistokemiske undersøgelser for at identificere populationer af aktiverede lymfocytter i huden og til at identificere apoptotiske markører (TUNNEL METODE). En hudbiopsi vil efterfølgende blive taget efter 7 dages bexaroten og ved afslutningen af ​​undersøgelsen. En del af hver hudbiopsi vil blive brugt til immunhistokemiske undersøgelser for at identificere populationer af aktiverede lymfocytter i huden (TGF-B og Fas på maligne T-celler) og til at identificere apoptotiske markører (TUNNEL-metoden)

Alle patienter vil gennemgå baseline undersøgelser af immunfunktion, herunder en FACS-analyse af cirkulerende lymfocytpopulationer for at identificere aktiveringsantigener på T-lymfocytter, såvel som in vitro-assays af T-cellefunktion såsom proliferationsassays og cytokinproduktion af dyrkede T-celler . Disse undersøgelser vil blive gentaget efter den anden og fjerde. Til disse analyser trækkes et grønt toprør på dag 1 før fotoferese og på dag 2 ved afslutningen af ​​terapien. Et serumrør (et rødt top) trækkes på dag 1 og 2, og serum opbevares ved -20° indtil analyserne udføres.

Sammenfattende vil følgende forskningshudbiopsier og laboratorier blive opnået:

Baseline (Dag -6): en grøn top og en rød top Baseline (Dag -6): hudbiopsi fra læsional hud

Dag 1 i cyklus 1: hudbiopsi fra læsional hud

Cyklus 2 og 4: Dag 1: en grøn top og en rød top Dag 2 en grøn top og en rød top

Slut på cyklus 4: hudbiopsi fra læsional hud

Ud over de følgende evalueringer vil BASELINE-besøget omfatte en historie med patientdemografi. Ved baseline, tre-ugentlige og sidste besøg indsamles følgende oplysninger:

• Patientvægt.
• Serumkemi, herunder LDH, LFTS, albumin, urinsyre, Ca, Phos, Mg, Kolesterol, Triglycerider, Skjoldbruskkirtelfunktion (T4, TSH)
• CBC-differential, Sezary-antal, hvis relevant
• ECOG score.
• Hudvurdering (tidligere offentliggjort vægtet hudscore) og en beskrivelse af andre symptomer, der tilskrives CTCL, og ved det afsluttende besøg en samlet vurdering
• Navne og doser af al samtidig medicin
• Livskvalitetsvurdering (Skindex-29 og FACT-G)

Investigatoren vil også evaluere patientens respons ved involvering af organsystemet med en samlet vurdering som følger:

• Komplet respons (CR): Opløsning af alle manifestationer af CTCL, der varer en måned.
• Delvis respons (PR): En 50 % forbedring af summen af ​​al sygdom (CTCL), der varer en måned.
• Ingen ændring (NC): Manglende opfyldelse af kriterierne for enten respons eller progressiv sygdom.
• Progression: 25 % eller mere progression af eksisterende sygdom eller forekomsten af ​​en ny sygdom (forværring af sygdom).
• Flare: Efter et indledende respons (enten CR eller PR), en stigning i manifestationen af ​​CTCL, der kræver yderligere behandling.