만성 C형/B형 간염 동시 감염 및 만성 C형 간염에 대한 페그인터페론 알파-2a 플러스 리바비린의 장기 효과

페그화된 IFN(예: PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®)은 만성 C형 간염 환자에서만 단독으로 또는 RBV와 병용하여 기존 IFN보다 우수한 효능과 편의성을 갖는 것으로 나타났습니다[Zeuzem et al, 2000; Heathcote 등, 2000; 프라이드 외, 2002; Hadziyannis 등, EASL 2002]. 만성 B형 간염 환자의 경우, 파일럿 연구에서 페길화 인터페론을 받은 HBeAg 양성 환자가 기존 인터페론을 받은 환자보다 생화학적 및 바이러스학적 반응이 더 나은 것으로 나타났습니다[치료 후 24주 바이러스, HBeAg 소실 및 ALT 정상화 비율을 합친 것: 28% 대 12%; 라이 등, APSAL 2002].

혈청 HCV RNA의 지속적인 제거에서 24주 병용 요법을 사용하는 효능은 HCV 유전자형 non-1 환자에서 48주 병용 요법을 사용하는 것과 동등합니다[Hadziyannis et al, EASL 2002]. 대조적으로, 페길화된 IFN 및 RBV 병용 요법의 48주 과정은 서양 국가에서 24주 병용 요법보다 HCV 유전자형 1형 환자의 혈청 HCV RNA의 지속적인 제거에서 더 나은 효능을 나타내는 것으로 나타났습니다[SVR : 40~51% vs. 29~41%, 표 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; 포이나드 등, 1998]. 이러한 결과를 바탕으로 NIH 합의문에서는 유전자형 1형 환자에게 48주간의 병용 치료와 표준 용량의 RBV가 필요하다고 제안합니다[NIH 2002]. 이전 연구에서는 12주 RBV 요법이 만성 B형 간염 환자에게 효과적이지 않은 것으로 나타났습니다[Kakumu et al, 1993]. 따라서 본 제안서에서는 단일감염 만성 C형 간염 및 이중 만성 C형 및 B형 간염 환자에서 치료기간을 유전자형 2/3형은 24주, 유전자형 1형은 48주로 하였다.

증가된 RBV 용량은 일부 이전 연구에서 더 나은 효능에 기여하는 요인으로 간주되었습니다. 최근 연구에 따르면 매일 RBV 800mg을 사용하는 것이 HCV 유전자형 non-1을 치료하는 데 적합하지만 HCV 유전자형 1형을 치료하려면 표준 용량의 RBV가 필요합니다[NIH 2002]. 우리는 권장 사항을 따르고 이중 감염된 환자와 단일 감염된 만성 C형 간염 환자 모두에서 HCV 유전자형 non-1에 대해 매일 RBV 800mg을 사용합니다. 매일 1000-1200 mg의 RBV가 환자의 체중에 따라 HCV 유전자형 1에 대해 이중 감염 환자와 단일 감염 만성 C형 간염 환자 모두에 사용될 것입니다.

이전 연구에서는 만성 C형 간염이 초기에 치료 종료 후 6개월에 지속적인 바이러스 반응을 보인 단순 만성 C형 간염 환자에서 재발할 수 있다고 제안했습니다[Chemello et al, 1996; Marcellin 등, 1997]. HCV SVR은 약 90%에서 유지될 수 있지만 나머지 10%에서는 추적 관찰 중에 C형 간염 재발이 발생할 수 있습니다. Chemello 등은 인터페론-알파 요법 후 12개월 동안 정상 아미노트랜스퍼라제 수치를 유지한 만성 C형 간염 환자 107명을 추적 조사했습니다[Chemello 등, 1996]. C형 간염 바이러스 RNA는 생화학적 반응이 지속되는 환자 27명(25%)에서 검출되었습니다. 80명(75%)의 환자는 HCV RNA에 대해 음성이었습니다. HCV RNA에 양성인 환자는 나이가 많았고(P < 0.001), 인터페론-알파 용량이 적었고(P = 0.02), HCV 유전자형 2형에 더 자주 감염되었습니다(P < 0.01). 간 조직학적 소견은 정상 알라닌 아미노트랜스퍼라제 수치에도 불구하고 HCV RNA 양성 환자의 57%에서 활성화된 반면, HCV RNA 음성 환자는 12%에 불과했습니다(P = 0.01). 치료 후 4년까지 간염 재발의 예상 확률은 바이러스혈증 환자에서 53%, HCV RNA 음성 환자에서 0%였습니다(P < 0.001). Marcellin 등은 만성 C형 간염이 있고 인터페론-알파 요법을 받은 80명의 환자를 추적했습니다[Marcellin 등, 1997]. 80명의 환자는 인터페론-알파 치료 후 1년에서 7.6년(평균 +/- SD, 4.0 +/- 2.0년)의 추적 관찰을 받았습니다. 추적관찰 기간은 치료 종료 후 각각 11명, 13명, 14명, 18명, 10명, 12명, 2명이 6년 이상이었다. 전체 추적 기간 동안 환자의 93%(95% CI, 84%~97%)가 지속적으로 정상 혈청 ALT 수치를 보였습니다. 혈청 HCV RNA는 환자의 96%(CI, 89%~99%)에서 검출되지 않았습니다. 인터페론-알파 치료 전과 치료 1~6.2년 후 간 조직학적 소견을 비교한 결과 환자의 94%(CI, 83%~99%)에서 분명한 호전을 보였다. 환자의 62%에서 마지막 생검에서 정상 또는 거의 정상에 가까운 조직학적 소견이 나타났습니다. 간 HCV RNA는 검사한 13명의 환자 모두에서 치료 전에 검출할 수 있었고 검사한 27명의 환자 모두에서 치료 후 1~5년 후에는 검출할 수 없었습니다. 따라서 그들은 인터페론-알파 치료 6개월 후 혈청 ALT 수치가 지속적으로 정상이고 혈청 HCV RNA가 검출되지 않는 만성 C형 간염 환자에서 장기간 지속되는 생화학적 및 바이러스학적 반응이 일반적으로 보인다고 결론지었습니다. 이중 만성 B형 간염과 C형 간염이 있는 한 보고된 사례에서도 비슷한 결과가 나타났습니다[Yalcin et al, 2003]. 참고로 이 이중 감염 환자는 치료 중 간염 활동의 심한 발적을 동반한 B형 간염 재활성화를 보였고 치료 종료 후 C형 간염이 재발했습니다. 따라서 이러한 이중 만성 B형 간염과 C형 간염 환자들은 장기적으로 추적 관찰하는 것이 중요하다.

또 다른 측면에서, 만성 B형 간염의 치료를 위해, 바이러스학적 및 혈청학적 반응 또한 지속되지 않을 수 있다[Liaw et al, 2005; 록 외, 2004; Hadziyannis 등, 2003; Janssen 등, 2005]. 또는 이전 연구에서는 만성 B형 간염 치료를 위해 인터페론을 포함한 항바이러스제를 사용한 이전 경험에서 알 수 있듯이 연구 기간 동안 치료 효과가 나타나지 않을 수 있으며 장기 추적 관찰 중에 증분 반응이 발생할 수 있다고 제안했습니다[Saruc 외, 2003; 카레노 등, 2001]. 따라서 이 이중 감염 집단에서 치료의 장기적인 결과를 명확히 하는 것도 중요합니다.

따라서 이 현재 프로토콜은 HCV SVR이 지속되는지 여부를 평가하고 HBV 바이러스 및 혈청학적 반응의 지속성 또는 원래의 치료 종료 후 6개월을 포함하여 5년 추적 기간 동안 증분 반응을 평가하기 위한 것입니다. 연구 및 이 프로젝트에서 추가 4년 반(치료 종료 후 전체 5년 추적). 구체적으로, 우리는 (1) 두 모집단 모두에서 HCV의 지속적인 바이러스 반응(SVR), (2) 이중 감염된 모집단에서 HBsAg 손실 및 HBsAg 혈청전환(HBsAg 손실 및 항-HB의 출현) 발생률, (3) 두 모집단 모두에서 ALT 정상화 또는 플레어 오프 치료, (4) 두 환자 모집단의 원래 기준선 수준에서 HCV RNA 감소, 및 (5) 이중 감염된 모집단에서 혈청 HBV DNA 오프 치료 감소.