Langzeitwirkung von Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin bei chronischer Hepatitis-C/B-Koinfektion und chronischer Hepatitis C

Pegylierte IFNs (wie PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) haben nachweislich eine überlegene Wirksamkeit und Bequemlichkeit gegenüber herkömmlichen IFNs, entweder allein oder in Kombination mit RBV, nur bei Patienten mit chronischer Hepatitis C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al., 2000; Fried et al., 2002; Hadziyannis et al., EASL 2002]. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B zeigte die Pilotstudie auch, dass die biochemischen und virologischen Reaktionen bei HBeAg-positiven Patienten, die pegyliertes IFN erhielten, besser waren als bei denen, die konventionelles IFN erhielten [kombinierte virologische, HBeAg-Verlust- und ALT-Normalisierungsrate 24 Wochen nach der Behandlung: 28 % gegenüber 12 %; Lai et al., APSAL 2002].

Die Wirksamkeit einer 24-wöchigen Kombinationstherapie bei der anhaltenden Clearance von HCV-RNA aus dem Serum entspricht der einer 48-wöchigen Kombinationstherapie bei Patienten mit HCV-Genotyp non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Im Gegensatz dazu hat sich gezeigt, dass eine 48-wöchige Kombinationstherapie mit pegyliertem IFN und RBV bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 eine bessere Wirksamkeit bei der anhaltenden Clearance von Serum-HCV-RNA erzielt als eine 24-wöchige Kombinationstherapie in westlichen Ländern [SVR : 40~51 % vs. 29~41 %, Tabelle 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. Basierend auf diesen Ergebnissen legt das NIH Consensus Statement nahe, dass Patienten mit Genotyp 1 eine 48-wöchige Kombinationsbehandlung und Standarddosen von RBV benötigen [NIH 2002]. Frühere Studien zeigten, dass eine 12-wöchige RBV-Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B nicht wirksam war [Kakumu et al., 1993]. Daher beträgt die Behandlungsdauer in diesem Vorschlag 24 Wochen für HCV-Genotyp 2/3 und 48 Wochen für HCV-Genotyp 1 bei Patienten mit monoinfizierter chronischer Hepatitis C und dualer chronischer Hepatitis C und B.

In einigen früheren Studien wurde eine erhöhte RBV-Dosierung als Faktor angesehen, der zur besseren Wirksamkeit beiträgt. Jüngste Studien legten nahe, dass die tägliche Anwendung von 800 mg RBV zur Behandlung des HCV-Genotyps Non-1 ausreichend ist, aber zur Behandlung des HCV-Genotyps 1 eine Standarddosierung von RBV erforderlich ist [NIH 2002]. Wir befolgen die Empfehlungen und verwenden RBV 800 mg täglich für HCV-Genotyp Non-1, sowohl bei doppelt infizierten Patienten als auch bei monoinfizierten Patienten mit chronischer Hepatitis C. RBV mit 1000-1200 mg täglich wird für HCV-Genotyp 1 entsprechend dem Körpergewicht des Patienten verwendet, sowohl bei doppelt infizierten Patienten als auch bei monoinfizierten Patienten mit chronischer Hepatitis C.

Frühere Studien deuteten darauf hin, dass eine chronische Hepatitis C bei Patienten mit einfacher chronischer Hepatitis C, die zunächst 6 Monate nach Ende der Behandlung anhaltende virologische Reaktionen zeigten, zurückfallen kann [Chemello et al., 1996; Marcellin et al., 1997]. Obwohl die HCV-SVR bei etwa 90 % aufrechterhalten werden konnte, können die verbleibenden 10 % dieser Patienten während der Nachsorge einen Hepatitis-C-Rückfall entwickeln. Chemello et al. verfolgten 107 Patienten mit chronischer Hepatitis C, die bis zu 12 Monate nach der Interferon-alpha-Therapie normale Aminotransferasespiegel beibehielten [Chemello et al., 1996]. Hepatitis-C-Virus-RNA wurde bei 27 (25 %) Patienten mit anhaltender biochemischer Reaktion nachgewiesen; 80 (75 %) Patienten waren negativ für HCV-RNA. HCV-RNA-positive Patienten waren älter (P < 0,001), hatten eine geringere Interferon-Alpha-Dosis erhalten (P = 0,02) und waren häufiger mit HCV-Genotyp 2 infiziert (P < 0,01). Histologische Leberbefunde waren bei 57 % der Patienten, die positiv für HCV-RNA waren, trotz normaler Alanin-Aminotransferase-Spiegel aktiv, verglichen mit nur 12 % der Patienten, die negativ für HCV-RNA waren (p = 0,01). Die geschätzte Wahrscheinlichkeit eines Hepatitis-Rückfalls 4 Jahre nach der Therapie betrug 53 % bei virämischen Patienten und 0 % bei Patienten mit negativem HCV-RNA-Wert (p < 0,001). Marcellin et al. untersuchten 80 Patienten mit chronischer Hepatitis C und erhielten eine Interferon-Alpha-Therapie [Marcellin et al., 1997]. Die 80 Patienten wurden 1 bis 7,6 Jahre (Mittelwert +/- SD, 4,0 +/- 2,0 Jahre) nach der Behandlung mit Interferon-alpha nachuntersucht. Die Nachbeobachtungszeit betrug 1, 2, 3, 4, 5, 6 und mehr als 6 Jahre bei 11, 13, 14, 18, 10, 12 bzw. 2 Patienten nach Therapieende. Während der gesamten Nachbeobachtungszeit hatten 93 % (95 % KI, 84 % bis 97 %) der Patienten dauerhaft normale Serum-ALT-Spiegel. Serum-HCV-RNA blieb bei 96 % (KI, 89 % bis 99 %) der Patienten nicht nachweisbar. Ein Vergleich der histologischen Leberbefunde vor und 1 bis 6,2 Jahre nach der Behandlung mit Interferon-alpha zeigte eine deutliche Verbesserung bei 94 % (KI, 83 % bis 99 %) der Patienten. Bei 62 % der Patienten zeigte die letzte durchgeführte Biopsie normale oder nahezu normale histologische Befunde. Leber-HCV-RNA war vor der Behandlung bei allen 13 getesteten Patienten nachweisbar und war 1 bis 5 Jahre nach der Behandlung bei allen 27 getesteten Patienten nicht nachweisbar. Sie kamen daher zu dem Schluss, dass bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die 6 Monate nach der Interferon-alpha-Therapie dauerhaft normale Serum-ALT-Spiegel und keine nachweisbare HCV-RNA im Serum aufweisen, im Allgemeinen eine langfristige anhaltende biochemische und virologische Reaktion zu beobachten ist. Ein ähnlicher Befund wurde in einem gemeldeten Fall mit dualer chronischer Hepatitis B und C festgestellt [Yalcin et al., 2003]. Es ist anzumerken, dass dieser doppelt infizierte Patient eine Reaktivierung von Hepatitis B, begleitet von einem schweren Aufflammen der Hepatitis-Aktivität, während der Behandlung und einen Rückfall von Hepatitis C nach Ende der Behandlung hatte. Daher ist es wichtig, diese Patienten mit dualer chronischer Hepatitis B und C langfristig zu überwachen.

Unter einem anderen Aspekt sind bei der Behandlung von chronischer Hepatitis B die virologischen und serologischen Reaktionen möglicherweise auch nicht dauerhaft [Liaw et al., 2005; Lok et al., 2004; Hadziyannis et al., 2003; Janssen et al., 2005]. Alternativ deuteten frühere Studien darauf hin, dass die therapeutische Wirksamkeit während des Studienzeitraums möglicherweise nicht zu sehen ist und dass während der Langzeitnachsorge ein zunehmendes Ansprechen auftreten könnte, wie aus früheren Erfahrungen mit der Verwendung von antiviralen Mitteln, einschließlich Interferon, zur Behandlung von chronischer Hepatitis B [Saruc et al., 2003; Carreno et al., 2001]. Daher ist es auch wichtig, das Langzeitergebnis der Behandlung in dieser doppelt infizierten Population zu klären.

Dieses vorliegende Protokoll soll somit beurteilen, ob die HCV-SVR anhält, und die Dauerhaftigkeit der virologischen und serologischen HBV-Antworten oder irgendeines inkrementellen Ansprechens während einer 5-jährigen Nachbeobachtungszeit, einschließlich sechs Monate nach Ende der Therapie im Original, beurteilen Studie und weitere 4 1/2 Jahre in diesem Projekt (5 Jahre Gesamt-Follow-up nach Behandlungsende). Insbesondere möchten wir die (1) anhaltende virologische Reaktion (SVR) von HCV in beiden Populationen, (2) die Inzidenz von HBsAg-Verlust und HBsAg-Serokonversion (HBsAg-Verlust und Auftreten von Anti-HBs) in doppelt infizierten Populationen, (3) ALT-Normalisierung oder -Flare Off-Treatment während beider Populationen, (4) Reduktion der HCV-RNA gegenüber den ursprünglichen Ausgangswerten in den beiden Patientenpopulationen und (5) Reduktion der Serum-HBV-DNA Off-Treatment in der doppelt infizierten Population.