Långtidseffekter av Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin för kronisk hepatit C/B samtidig infektion och kronisk hepatit C

Pegylerade IFN (såsom PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) har visat sig ha en överlägsen effekt och bekvämlighet jämfört med konventionella IFN, antingen ensamt eller i kombination med RBV hos patienter med endast kronisk hepatit C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al, 2000; Fried et al, 2002; Hadziyannis et al, EASL 2002]. För patienter med kronisk hepatit B visade pilotstudien också att de biokemiska och virologiska svaren var bättre hos HBeAg-positiva patienter som fick pegylerat IFN än de som fick konventionell IFN [24 veckor efter behandling kombinerad virologisk, HBeAg-förlust och ALT-normaliseringshastighet: 28% mot 12%; Lai et al, APSAL 2002].

Effektiviteten med en 24-veckors kombinationsterapi vid fördröjd clearance av serum-HCV-RNA är likvärdig med den med en 48-veckors kombinationsterapi hos patienter med HCV genotyp non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. En 48-veckors kur med pegylerad IFN och RBV kombinationsterapi, däremot, har visat sig ge en bättre effekt vid fördröjd eliminering av serum HCV RNA hos patienter med HCV genotyp 1 än en 24 veckor lång kombinationsterapi i västländer [SVR : 40~51% mot 29~41%, Tabell 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al, 1998]. Baserat på dessa fynd tyder NIH Consensus Statement på att patienter med genotyp 1 behöver 48 veckors kombinationsbehandling och standarddoser av RBV [NIH 2002]. Tidigare studie visade att en 12-veckors RBV-behandling inte var effektiv för patienter med kronisk hepatit B [Kakumu et al, 1993]. Därför kommer behandlingslängden i detta förslag att vara 24 veckor för HCV genotyp 2/3, och kommer att vara 48 veckor för HCV genotyp 1, hos patienter med monoinfekterad kronisk hepatit C och dubbel kronisk hepatit C och B.

Ökad RBV-dos har ansetts vara en bidragande faktor till den bättre effekten i vissa tidigare studier. Nyligen genomförda studier antydde att användning av RBV 800 mg dagligen är tillräcklig för behandling av HCV genotyp non-1 men standarddosering av RBV krävs för att behandla HCV genotyp 1 [NIH 2002]. Vi följer rekommendationerna och använder RBV 800 mg dagligen för HCV genotyp non-1, både hos dubbelinfekterade patienter och hos monoinfekterade patienter med kronisk hepatit C. RBV med 1000-1200 mg dagligen kommer att användas för HCV genotyp 1 beroende på patientens kroppsvikt, både hos dubbelt infekterade patienter och hos monoinfekterade kronisk hepatit C-patienter.

Tidigare studier antydde att kronisk hepatit C kan återfalla hos enkla kroniska hepatit C-patienter som initialt erhöll ihållande virologiska svar 6 månader efter avslutad behandling [Chemello et al, 1996; Marcellin et al, 1997]. Även om HCV SVR kunde bibehållas på cirka 90 %, kan de återstående 10 % av dessa patienter utveckla hepatit C-återfall under uppföljningen. Chemello et al följde upp 107 patienter med kronisk hepatit C som bibehöll normala aminotransferasnivåer så länge som 12 månader efter interferon-alfa-terapi [Chemello et al, 1996]. Hepatit C-virus-RNA detekterades hos 27 (25 %) patienter med ihållande biokemiskt svar; 80 (75 %) patienter var negativa för HCV RNA. Patienter som var positiva för HCV-RNA var äldre (P < 0,001), hade fått en mindre interferon-alfa-dos (P = 0,02) och var mer frekvent infekterade med HCV genotyp 2 (P < 0,01). Leverhistologiska fynd var aktiva hos 57 % av patienterna som var positiva för HCV-RNA, trots normala alaninaminotransferasnivåer, jämfört med endast 12 % av patienterna som var negativa för HCV-RNA (P = 0,01). Den uppskattade sannolikheten för återfall av hepatit 4 år efter behandling var 53 % hos viremiska patienter och 0 % hos patienter negativa för HCV RNA (P < 0,001). Marcellin et al följde upp 80 patienter som hade kronisk hepatit C och fick interferon-alfa-terapi [Marcellin et al, 1997]. De 80 patienterna hade uppföljning 1 till 7,6 år (medelvärde +/- SD, 4,0 +/- 2,0 år) efter interferon-alfabehandling. Uppföljningsperioden var 1, 2, 3, 4, 5, 6 och mer än 6 år hos 11, 13, 14, 18, 10, 12 respektive 2 patienter efter avslutad behandling. Under hela uppföljningsperioden hade 93 % (95 % KI, 84 % till 97 %) av patienterna ihållande normala serum-ALAT-nivåer. Serum HCV RNA förblev odetekterbart hos 96 % (CI, 89 % till 99 %) av patienterna. En jämförelse av leverhistologiska fynd före och 1 till 6,2 år efter interferon-alfabehandling visade en tydlig förbättring hos 94 % (CI, 83 % till 99 %) av patienterna. Hos 62 % av patienterna visade den sista biopsi som gjordes normala eller nästan normala histologiska fynd. Lever-HCV-RNA var detekterbart före behandling hos alla 13 testade patienter och var odetekterbart 1 till 5 år efter behandling hos alla 27 testade patienter. De drog således slutsatsen att hos patienter med kronisk hepatit C som har ihållande normala serum-ALAT-nivåer och inget detekterbart serum-HCV-RNA 6 månader efter interferon-alfa-terapi, ses i allmänhet långvarigt ihållande biokemiskt och virologiskt svar. Liknande fynd noterades i ett rapporterat fall med dubbel kronisk hepatit B och C [Yalcin et al, 2003]. Det bör noteras att denna dubbelt infekterade patient hade reaktivering av hepatit B åtföljd av kraftig uppblossning av hepatitaktivitet under behandlingen och hade återfall av hepatit C efter avslutad behandling. Därför är det viktigt att följa upp långtidsperioden för dessa patienter med dubbel kronisk hepatit B och C.

Ur en annan aspekt, för behandling av kronisk hepatit B, kanske de virologiska och serologiska svaren inte heller är hållbara [Liaw et al, 2005; Lok et al, 2004; Hadziyannis et al, 2003; Janssen et al, 2005]. Alternativt antydde tidigare studier att den terapeutiska effekten kanske inte kunde ses under studieperioden, och att inkrementell respons kan inträffa under långtidsuppföljning, vilket lärt sig från tidigare erfarenheter av användning av antivirala medel inklusive interferon för behandling av kronisk hepatit B [Saruc et al, 2003; Carreno et al, 2001]. Därför är det också viktigt att klargöra det långsiktiga resultatet av behandlingen i denna dubbelt infekterade population.

Detta nuvarande protokoll är alltså för att bedöma om HCV SVR upprätthålls och att bedöma hållbarheten hos HBV virologiska och serologiska svar eller eventuellt inkrementellt svar under en 5-årig uppföljningsperiod, inklusive sex månader efter avslutad terapi i originalet studie och ytterligare 4 och ett halvt år i detta projekt (5 års övergripande uppföljning efter avslutad behandling). Specifikt vill vi bedöma (1) det ihållande virologiska svaret (SVR) av HCV i båda populationerna, (2) förekomsten av HBsAg-förlust och HBsAg-serokonversion (HBsAg-förlust och uppkomst av anti-HBs) i dubbelt infekterad population, (3) ALT-normalisering eller flare-off-behandling under båda populationerna, (4) minskningar av HCV-RNA från de ursprungliga baslinjenivåerna i de två patientpopulationerna och (5) minskning av serum-HBV-DNA-off-behandling i den dubbelt infekterade populationen.