Langtidsvirkninger af Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin til kronisk hepatitis C/B samtidig infektion og kronisk hepatitis C

Pegylerede IFN'er (såsom PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) har vist sig at have en overlegen effektivitet og bekvemmelighed i forhold til konventionelle IFN'er, enten alene eller i kombination med RBV hos patienter med kun kronisk hepatitis C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al., 2000; Fried et al., 2002; Hadziyannis et al., EASL 2002]. For patienter med kronisk hepatitis B afslørede pilotstudie også, at de biokemiske og virologiske responser var bedre hos HBeAg-positive patienter, der fik pegyleret IFN, end dem, der fik konventionel IFN [24 uger efter behandling kombineret virologisk, HBeAg-tab og ALT-normaliseringshastighed: 28% mod 12%; Lai et al., APSAL 2002].

Effektiviteten ved brug af en 24-ugers kombinationsterapi i den vedvarende clearance af serum HCV RNA svarer til den, der anvender en 48 ugers kombinationsterapi hos patienter med HCV genotype non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Et 48-ugers forløb med pegyleret IFN og RBV kombinationsterapi har derimod vist sig at give en bedre effekt i den vedvarende clearance af serum HCV RNA hos patienter med HCV genotype 1 end en 24 ugers kombinationsbehandling i vestlige lande [SVR : 40~51% vs. 29~41%, tabel 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. Baseret på disse resultater tyder NIH Consensus Statement på, at patienter med genotype 1 har brug for 48 ugers kombinationsbehandling og standarddoser af RBV [NIH 2002]. Tidligere undersøgelse viste, at en 12-ugers RBV-behandling ikke var effektiv for patienter med kronisk hepatitis B [Kakumu et al, 1993]. Derfor vil behandlingsvarigheden i dette forslag være 24 uger for HCV genotype 2/3, og vil være 48 uger for HCV genotype 1, hos patienter med monoinficeret kronisk hepatitis C og dobbelt kronisk hepatitis C og B.

Øget RBV-dosis er blevet betragtet som en medvirkende faktor til den bedre effekt i nogle tidligere undersøgelser. Nylige undersøgelser tydede på, at brug af RBV 800 mg dagligt er tilstrækkeligt til behandling af HCV genotype non-1, men standarddosering af RBV er påkrævet til behandling af HCV genotype 1 [NIH 2002]. Vi følger anbefalingerne og bruger RBV 800 mg dagligt til HCV genotype non-1, både hos dobbeltinficerede patienter og hos monoinficerede kronisk hepatitis C-patienter. RBV med 1000-1200 mg dagligt vil blive brugt til HCV genotype 1 i henhold til patientens kropsvægt, både hos dobbeltinficerede patienter og hos monoinficerede kronisk hepatitis C-patienter.

Tidligere undersøgelser antydede, at kronisk hepatitis C kan få tilbagefald hos simple kroniske hepatitis C-patienter, som oprindeligt opnåede vedvarende virologiske responser 6 måneder efter behandlingens afslutning [Chemello et al, 1996; Marcellin et al., 1997]. Selvom HCV SVR kunne opretholdes hos omkring 90 %, kan de resterende 10 % af disse patienter udvikle hepatitis C-tilbagefald under opfølgning. Chemello et al fulgte op 107 patienter med kronisk hepatitis C, som opretholdt normale aminotransferaseniveauer så længe som 12 måneder efter interferon-alfa-terapi [Chemello et al, 1996]. Hepatitis C-virus-RNA blev påvist hos 27 (25%) patienter med vedvarende biokemisk respons; 80 (75%) patienter var negative for HCV RNA. Patienter positive for HCV RNA var ældre (P < 0,001), havde fået en mindre interferon-alfa dosis (P = 0,02) og var hyppigere inficeret med HCV genotype 2 (P < 0,01). Leverhistologiske fund var aktive hos 57 % af patienterne, der var positive for HCV-RNA, på trods af normale alaninaminotransferaseniveauer, sammenlignet med kun 12 % af patienterne, der var negative for HCV-RNA (P = 0,01). Den estimerede sandsynlighed for tilbagefald af hepatitis 4 år efter behandling var 53 % hos viremiske patienter og 0 % hos patienter, der var negative for HCV RNA (P < 0,001). Marcellin et al fulgte op på 80 patienter, som havde kronisk hepatitis C og modtog interferon-alfa-terapi [Marcellin et al, 1997]. De 80 patienter havde opfølgning 1 til 7,6 år (gennemsnitlig +/- SD, 4,0 +/- 2,0 år) efter interferon-alfa-behandling. Opfølgningsperioden var 1, 2, 3, 4, 5, 6 og mere end 6 år hos henholdsvis 11, 13, 14, 18, 10, 12 og 2 patienter efter endt behandling. Under hele opfølgningsperioden havde 93 % (95 % CI, 84 % til 97 %) af patienterne vedvarende normale serum-ALAT-niveauer. Serum HCV RNA forblev upåviselig hos 96 % (CI, 89 % til 99 %) af patienterne. En sammenligning af leverhistologiske fund før og 1 til 6,2 år efter interferon-alfa-behandling viste en klar forbedring hos 94 % (CI, 83 % til 99 %) af patienterne. Hos 62 % af patienterne viste den sidst udførte biopsi normale eller næsten normale histologiske fund. Lever HCV RNA var påviselig før behandling hos alle 13 testede patienter og var ikke påviselig 1 til 5 år efter behandling hos alle 27 testede patienter. De konkluderede således, at hos patienter med kronisk hepatitis C, som har vedvarende normale serum-ALAT-niveauer og ingen påviselig serum-HCV-RNA 6 måneder efter interferon-alfa-terapi, ses generelt langsigtet vedvarende biokemisk og virologisk respons. Lignende fund blev noteret i et rapporteret tilfælde med dobbelt kronisk hepatitis B og C [Yalcin et al, 2003]. Det skal bemærkes, at denne dobbelt inficerede patient havde reaktivering af hepatitis B ledsaget af alvorlig opblussen af ​​hepatitisaktivitet under behandlingen og havde tilbagefald af hepatitis C efter endt behandling. Derfor er det vigtigt at følge langtidsopfølgningen af ​​disse patienter med dobbelt kronisk hepatitis B og C.

Fra et andet aspekt, til behandling af kronisk hepatitis B, er de virologiske og serologiske responser muligvis heller ikke holdbare [Liaw et al, 2005; Lok et al, 2004; Hadziyannis et al., 2003; Janssen et al., 2005]. Alternativt har tidligere undersøgelser antydet, at den terapeutiske effekt muligvis ikke ses i undersøgelsesperioden, og at der kan forekomme trinvis respons under langtidsopfølgning som lært af tidligere erfaringer med brug af antivirale midler, herunder interferon til behandling af kronisk hepatitis B [Saruc et al., 2003; Carreno et al., 2001]. Derfor er det også vigtigt at afklare det langsigtede resultat af behandlingen i denne dobbelt-inficerede population.

Denne nuværende protokol skal således vurdere, om HCV SVR er vedvarende og at vurdere holdbarheden af ​​HBV virologiske og serologiske responser eller ethvert trinvis respons i løbet af en 5-årig opfølgningsperiode, inklusive seks måneder efter afslutningen af ​​behandlingen i den originale studie og yderligere 4 et halvt år i dette projekt (5 års samlet opfølgning efter endt behandling). Specifikt ønsker vi at vurdere (1) vedvarende virologisk respons (SVR) af HCV i begge populationer, (2) forekomst af HBsAg-tab og HBsAg-serokonversion (HBsAg-tab og forekomst af anti-HB'er) i dobbeltinficeret population, (3) ALT-normalisering eller flare off-behandling under begge populationer, (4) reduktioner af HCV RNA fra de oprindelige baseline niveauer i de to patientpopulationer og (5) reduktion af serum HBV DNA off-behandling i den dobbelt inficerede population.