Dlouhodobé účinky Peginterferonu Alfa-2a plus Ribavirin na chronickou koinfekci hepatitidy C/B a chronickou hepatitidu C

Bylo ukázáno, že pegylované IFN (jako je PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) mají lepší účinnost a pohodlí než konvenční IFN, buď samotné nebo v kombinaci s RBV u pacientů pouze s chronickou hepatitidou C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote a kol., 2000; Fried a kol., 2002; Hadziyannis a kol., EASL 2002]. U pacientů s chronickou hepatitidou B pilotní studie také odhalila, že biochemické a virologické odpovědi byly lepší u HBeAg-pozitivních pacientů, kteří dostávali pegylovaný IFN, než u těch, kteří dostávali konvenční IFN [24-týdenní po léčbě kombinovaná virologická, ztráta HBeAg a míra normalizace ALT: 28 % vs. 12 %; Lai a kol., APSAL 2002].

Účinnost při použití 24týdenní kombinované terapie při trvalé clearance sérové ​​HCV RNA je ekvivalentní účinnosti při použití 48týdenní kombinované terapie u pacientů s HCV genotypem non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Na rozdíl od toho se ukázalo, že 48týdenní kúra kombinované terapie pegylovaným IFN a RBV přináší lepší účinnost v trvalé clearance sérové ​​HCV RNA u pacientů s HCV genotypem 1 než 24týdenní kombinovaná terapie v západních zemích [SVR : 40~51% vs. 29~41%, Tabulka 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard a kol., 1998]. Na základě těchto zjištění NIH Consensus Statement naznačuje, že pacienti s genotypem 1 potřebují 48 týdnů kombinované léčby a standardních dávek RBV [NIH 2002]. Předchozí studie odhalila, že 12týdenní terapie RBV nebyla účinná u pacientů s chronickou hepatitidou B [Kakumu et al, 1993]. Proto v tomto návrhu bude délka léčby 24 týdnů pro HCV genotyp 2/3 a bude 48 týdnů pro HCV genotyp 1 u pacientů s monoinfikovanou chronickou hepatitidou C a duální chronickou hepatitidou C a B.

Zvýšené dávkování RBV bylo v některých předchozích studiích považováno za faktor přispívající k lepší účinnosti. Nedávné studie naznačují, že použití RBV 800 mg denně je adekvátní k léčbě HCV genotypu non-1, ale k léčbě HCV genotypu 1 je vyžadována standardní dávka RBV [NIH 2002]. Dodržujeme doporučení a používáme RBV 800 mg denně pro HCV genotyp non-1, a to jak u duálně infikovaných pacientů, tak u monoinfikovaných pacientů s chronickou hepatitidou C. RBV s 1000-1200 mg denně bude použito pro HCV genotyp 1 podle tělesné hmotnosti pacienta, a to jak u duálně infikovaných pacientů, tak u monoinfikovaných pacientů s chronickou hepatitidou C.

Předchozí studie naznačovaly, že chronická hepatitida C může recidivovat u jednoduchých pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří zpočátku získali trvalou virologickou odpověď 6 měsíců po ukončení léčby [Chemello et al, 1996; Marcellin a kol., 1997]. Ačkoli HCV SVR bylo možné udržet přibližně u 90 %, u zbývajících 10 % těchto pacientů se může během sledování rozvinout relaps hepatitidy C. Chemello et al sledovali 107 pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří si udrželi normální hladiny aminotransferáz po dobu 12 měsíců po terapii interferonem-alfa [Chemello et al, 1996]. RNA viru hepatitidy C byla detekována u 27 (25 %) pacientů s trvalou biochemickou odpovědí; 80 (75 %) pacientů bylo negativních na HCV RNA. Pacienti pozitivní na HCV RNA byli starší (P < 0,001), dostali menší dávku interferonu-alfa (P = 0,02) a byli častěji infikováni HCV genotypem 2 (P < 0,01). Histologické nálezy jater byly aktivní u 57 % pacientů pozitivních na HCV RNA, navzdory normálním hladinám alaninaminotransferázy, ve srovnání s pouze 12 % pacientů, kteří byli negativní na HCV RNA (P = 0,01). Odhadovaná pravděpodobnost relapsu hepatitidy do 4 let po terapii byla 53 % u viremických pacientů a 0 % u pacientů negativních na HCV RNA (P < 0,001). Marcellin et al sledovali 80 pacientů, kteří měli chronickou hepatitidu C a byli léčeni interferonem-alfa [Marcellin et al, 1997]. 80 pacientů bylo sledováno 1 až 7,6 roku (průměr +/- SD, 4,0 +/- 2,0 let) po léčbě interferonem-alfa. Doba sledování byla po ukončení terapie 1, 2, 3, 4, 5, 6 a více než 6 let u 11, 13, 14, 18, 10, 12 a 2 pacientů. Během celého období sledování mělo 93 % (95% CI, 84 % až 97 %) pacientů trvale normální hladiny ALT v séru. Sérová HCV RNA zůstala nedetekovatelná u 96 % (CI, 89 % až 99 %) pacientů. Srovnání histologických nálezů jater před a 1 až 6,2 roku po léčbě interferonem-alfa ukázalo jasné zlepšení u 94 % (CI, 83 % až 99 %) pacientů. U 62 % pacientů prokázala poslední provedená biopsie normální nebo téměř normální histologické nálezy. Jaterní HCV RNA byla detekovatelná před léčbou u všech 13 testovaných pacientů a byla nedetekovatelná 1 až 5 let po léčbě u všech 27 testovaných pacientů. Došli tedy k závěru, že u pacientů s chronickou hepatitidou C, kteří mají trvale normální sérové ​​hladiny ALT a žádnou detekovatelnou sérovou HCV RNA 6 měsíců po terapii interferonem-alfa, je obecně pozorována dlouhodobá setrvalá biochemická a virologická odpověď. Podobné zjištění bylo zaznamenáno v jednom hlášeném případu s duální chronickou hepatitidou B a C [Yalcin et al, 2003]. Je třeba poznamenat, že tento duálně infikovaný pacient měl reaktivaci hepatitidy B doprovázenou závažným vzplanutím aktivity hepatitidy během léčby a měl relaps hepatitidy C po ukončení léčby. Proto je důležité tyto pacienty s duální chronickou hepatitidou B a C dlouhodobě sledovat.

Z jiného hlediska, pro léčbu chronické hepatitidy B, virologické a sérologické odpovědi také nemusí být trvalé [Liaw et al, 2005; Lok a kol., 2004; Hadziyannis a kol., 2003; Janssen a kol., 2005]. Alternativně předchozí studie naznačovaly, že terapeutická účinnost nemusí být ve sledovaném období pozorována a že během dlouhodobého sledování se může objevit přírůstková odpověď, jak bylo zjištěno z předchozích zkušeností s používáním antivirových látek včetně interferonu k léčbě chronické hepatitidy B [Saruc et al, 2003; Carreno a kol., 2001]. Proto je také důležité objasnit dlouhodobý výsledek léčby u této duálně infikované populace.

Tento protokol má tedy posoudit, zda je HCV SVR setrvalý, a vyhodnotit trvanlivost virologických a sérologických odpovědí HBV nebo jakékoli přírůstkové odpovědi během 5letého období sledování, včetně šesti měsíců po ukončení původní léčby. studie a dalších 4 a půl roku v tomto projektu (celkové sledování 5 let po ukončení léčby). Konkrétně chceme posoudit (1) setrvalou virologickou odpověď (SVR) HCV u obou populací, (2) výskyt ztráty HBsAg a sérokonverze HBsAg (ztráta HBsAg a výskyt anti-HBs) u duálně infikované populace, (3) Normalizace ALT nebo vysazení léčby během obou populací, (4) snížení HCV RNA z původních výchozích hladin u dvou populací pacientů a (5) snížení sérové ​​HBV DNA mimo léčbu u duálně infikované populace.