Effetti a lungo termine del peginterferone alfa-2a più ribavirina per la coinfezione da epatite cronica C/B e l'epatite cronica C

È stato dimostrato che gli IFN pegilati (come PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) possiedono un'efficacia e una convenienza superiori rispetto agli IFN convenzionali, da soli o in combinazione con RBV solo nei pazienti con epatite cronica C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al., 2000; fritti et al., 2002; Hadziyannis et al, EASL 2002]. Per i pazienti con epatite cronica B, lo studio pilota ha anche rivelato che le risposte biochimiche e virologiche erano migliori nei pazienti HBeAg-positivi che ricevevano IFN pegilato rispetto a quelli che ricevevano IFN convenzionale 28% contro 12%; Lai et al, APSAL 2002].

L'efficacia dell'utilizzo di una terapia di combinazione di 24 settimane nella clearance sostenuta dell'RNA dell'HCV sierico è equivalente a quella dell'utilizzo di una terapia di combinazione di 48 settimane in pazienti con genotipo HCV non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Un ciclo di 48 settimane di terapia di combinazione di IFN pegilato e RBV, al contrario, ha dimostrato di produrre una migliore efficacia nella clearance sostenuta dell'RNA dell'HCV sierico in pazienti con genotipo 1 dell'HCV rispetto a una terapia di combinazione di 24 settimane nei paesi occidentali [SVR : 40~51% vs. 29~41%, Tabella 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. Sulla base di questi risultati, il Consensus Statement del NIH suggerisce che i pazienti con genotipo 1 necessitano di 48 settimane di trattamento combinato e dosi standard di RBV [NIH 2002]. Uno studio precedente ha rivelato che una terapia con RBV di 12 settimane non era efficace per i pazienti con epatite cronica B [Kakumu et al, 1993]. Pertanto, in questa proposta, la durata del trattamento sarà di 24 settimane per HCV genotipo 2/3 e sarà di 48 settimane per HCV genotipo 1, in pazienti con epatite cronica C monoinfetta e doppia epatite cronica C e B.

L'aumento del dosaggio di RBV è stato considerato un fattore che contribuisce alla migliore efficacia in alcuni studi precedenti. Studi recenti hanno suggerito che l'uso di 800 mg di RBV al giorno è adeguato per il trattamento del genotipo HCV non-1, ma è richiesto un dosaggio standard di RBV per il trattamento del genotipo 1 dell'HCV [NIH 2002]. Seguiamo le raccomandazioni e usiamo RBV 800 mg al giorno per il genotipo HCV non-1, sia nei pazienti doppiamente infetti che nei pazienti con epatite C cronica monoinfetta. RBV con 1000-1200 mg al giorno verrà utilizzato per il genotipo 1 dell'HCV in base al peso corporeo del paziente, sia nei pazienti doppiamente infetti che nei pazienti con epatite C cronica monoinfetta.

Precedenti studi hanno suggerito che l'epatite C cronica può recidivare in pazienti con epatite C cronica semplice che inizialmente hanno ottenuto risposte virologiche sostenute a 6 mesi dopo la fine del trattamento [Chemello et al, 1996; Marcellino et al, 1997]. Sebbene l'SVR dell'HCV possa essere mantenuto intorno al 90%, il restante 10% di questi pazienti può sviluppare una ricaduta dell'epatite C durante il follow-up. Chemello et al hanno seguito 107 pazienti con epatite cronica C che hanno mantenuto normali livelli di aminotransferasi fino a 12 mesi dopo la terapia con interferone-alfa [Chemello et al, 1996]. L'RNA del virus dell'epatite C è stato rilevato in 27 (25%) pazienti con risposta biochimica sostenuta; 80 (75%) pazienti erano negativi per HCV RNA. I pazienti positivi per l'RNA dell'HCV erano più anziani (P < 0,001), avevano ricevuto una dose minore di interferone-alfa (P = 0,02) ed erano più frequentemente infettati da HCV genotipo 2 (P < 0,01). I reperti istologici epatici erano attivi nel 57% dei pazienti positivi per HCV RNA, nonostante i normali livelli di alanina aminotransferasi, rispetto a solo il 12% dei pazienti che erano negativi per HCV RNA (P = 0,01). La probabilità stimata di recidiva dell'epatite entro 4 anni dalla terapia era del 53% nei pazienti viremici e dello 0% nei pazienti negativi per HCV RNA (P < 0,001). Marcellin et al. hanno seguito 80 pazienti affetti da epatite cronica C e hanno ricevuto terapia con interferone-alfa [Marcellin et al, 1997]. Gli 80 pazienti hanno avuto un follow-up da 1 a 7,6 anni (media +/- DS, 4,0 +/- 2,0 anni) dopo il trattamento con interferone-alfa. Il periodo di follow-up è stato di 1, 2, 3, 4, 5, 6 e più di 6 anni rispettivamente in 11, 13, 14, 18, 10, 12 e 2 pazienti dopo la fine della terapia. Durante l'intero periodo di follow-up, il 93% (IC 95%, dall'84% al 97%) dei pazienti presentava livelli sierici di ALT persistentemente normali. L'RNA dell'HCV sierico è rimasto non rilevabile nel 96% (CI, dall'89% al 99%) dei pazienti. Un confronto dei risultati istologici del fegato prima e da 1 a 6,2 anni dopo il trattamento con interferone-alfa ha mostrato un netto miglioramento nel 94% (CI, 83% a 99%) dei pazienti. Nel 62% dei pazienti, l'ultima biopsia eseguita ha mostrato risultati istologici normali o quasi normali. L'RNA dell'HCV epatico era rilevabile prima del trattamento in tutti i 13 pazienti testati e non era rilevabile da 1 a 5 anni dopo il trattamento in tutti i 27 pazienti testati. Hanno quindi concluso che nei pazienti con epatite cronica C che hanno livelli sierici di ALT persistentemente normali e nessun HCV RNA sierico rilevabile 6 mesi dopo la terapia con interferone-alfa, si osserva generalmente una risposta biochimica e virologica sostenuta a lungo termine. Risultati simili sono stati osservati in un caso segnalato con doppia epatite cronica B e C [Yalcin et al, 2003]. Da notare che questo paziente con doppia infezione ha avuto una riattivazione dell'epatite B accompagnata da una grave riacutizzazione dell'attività dell'epatite durante il trattamento e ha avuto una ricaduta dell'epatite C dopo la fine del trattamento. Pertanto, è importante seguire a lungo termine questi pazienti con doppia epatite cronica B e C.

Da un altro aspetto, per il trattamento dell'epatite cronica B, anche le risposte virologica e sierologica potrebbero non essere durature [Liaw et al, 2005; Lok e altri, 2004; Hadziyannis et al., 2003; Janssen et al., 2005]. In alternativa, studi precedenti hanno suggerito che l'efficacia terapeutica potrebbe non essere osservata nel periodo di studio e che una risposta incrementale potrebbe verificarsi durante il follow-up a lungo termine, come appreso da precedenti esperienze di utilizzo di agenti antivirali incluso l'interferone per il trattamento dell'epatite cronica B [Saruc e altri, 2003; Carreno et al., 2001]. Pertanto è anche importante chiarire l'esito a lungo termine del trattamento in questa popolazione a doppia infezione.

Il presente protocollo serve quindi a valutare se l'SVR dell'HCV è sostenuto e a valutare la durata delle risposte virologica e sierologica dell'HBV o qualsiasi risposta incrementale durante un periodo di follow-up di 5 anni, inclusi sei mesi dopo la fine della terapia nell'originale studio e ulteriori 4 anni e mezzo in questo progetto (5 anni di follow-up complessivo dopo la fine del trattamento). Nello specifico, desideriamo valutare la (1) risposta virologica sostenuta (SVR) dell'HCV in entrambe le popolazioni, (2) l'incidenza della perdita di HBsAg e la sieroconversione dell'HBsAg (perdita di HBsAg e comparsa di anti-HBs) nella popolazione con doppia infezione, (3) Normalizzazione dell'ALT o riacutizzazione fuori trattamento durante entrambe le popolazioni, (4) riduzioni dell'RNA dell'HCV rispetto ai livelli basali originali nelle due popolazioni di pazienti e (5) riduzione dell'HBV DNA sierico fuori trattamento nella popolazione con doppia infezione.