Długoterminowe skutki stosowania peginterferonu alfa-2a plus rybawiryny w leczeniu współistniejącego przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C/B i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C

Wykazano, że pegylowane IFN (takie jak PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) mają wyższą skuteczność i wygodę niż konwencjonalne IFN, same lub w połączeniu z RBV tylko u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C [Zeuzem i in., 2000; Heathcote i in., 2000; Fried i wsp., 2002; Hadziyannis i in., EASL 2002]. W przypadku pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B badanie pilotażowe wykazało również, że odpowiedź biochemiczna i wirusologiczna była lepsza u pacjentów HBeAg-dodatnich otrzymujących pegylowany IFN niż u pacjentów otrzymujących konwencjonalny IFN [24-tygodniowe łączne wskaźniki wirusologiczne, utraty HBeAg i normalizacji ALT: 28% vs. 12%; Lai i in., APSAL 2002].

Skuteczność 24-tygodniowej terapii skojarzonej w zakresie trwałego klirensu RNA HCV w surowicy jest równoważna skuteczności 48-tygodniowej terapii skojarzonej u pacjentów z genotypem HCV innym niż 1 [Hadziyannis i in., EASL 2002]. W przeciwieństwie do tego wykazano, że 48-tygodniowy cykl terapii skojarzonej pegylowanym IFN i RBV daje lepszą skuteczność w przedłużonym usuwaniu RNA HCV z surowicy u pacjentów z genotypem 1 HCV niż 24-tygodniowa terapia skojarzona w krajach zachodnich [SVR : 40~51% vs. 29~41%, Tabela 1, Hadziyannis i in., EASL 2002; Poynard i in., 1998]. Opierając się na tych ustaleniach, NIH Consensus Statement sugeruje, że pacjenci z genotypem 1 potrzebują 48 tygodni leczenia skojarzonego i standardowych dawek RBV [NIH 2002]. Poprzednie badanie wykazało, że 12-tygodniowa terapia RBV nie była skuteczna u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B [Kakumu i in., 1993]. W związku z tym w niniejszym wniosku czas trwania leczenia wyniesie 24 tygodnie w przypadku genotypu 2/3 HCV i 48 tygodni w przypadku genotypu 1 HCV u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C z monoinfekcją oraz z podwójnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu C i B.

Zwiększona dawka RBV została uznana za czynnik przyczyniający się do lepszej skuteczności w niektórych wcześniejszych badaniach. Ostatnie badania sugerują, że stosowanie RBV w dawce 800 mg dziennie jest wystarczające do leczenia genotypu HCV non-1, ale do leczenia genotypu 1 HCV wymagane jest standardowe dawkowanie RBV [NIH 2002]. Postępujemy zgodnie z zaleceniami i stosujemy RBV 800 mg dziennie dla genotypu HCV innego niż 1, zarówno u pacjentów z podwójnym zakażeniem, jak iu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C z monoinfekcją. RBV w dawce 1000-1200 mg dziennie będzie stosowany w przypadku genotypu 1 HCV w zależności od masy ciała pacjenta, zarówno u pacjentów z podwójnym zakażeniem, jak iu pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C z monoinfekcją.

Wcześniejsze badania sugerowały, że przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C może nawrócić u pacjentów z prostym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których początkowo uzyskano trwałe odpowiedzi wirusologiczne po 6 miesiącach od zakończenia leczenia [Chemello i in., 1996; Marcellin i in., 1997]. Chociaż SVR HCV można utrzymać na poziomie około 90%, u pozostałych 10% tych pacjentów może dojść do nawrotu zapalenia wątroby typu C podczas obserwacji. Chemello i wsp. obserwowali 107 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, którzy utrzymywali prawidłowy poziom aminotransferaz tak długo, jak 12 miesięcy po terapii interferonem-alfa [Chemello i wsp., 1996]. RNA wirusa zapalenia wątroby typu C wykryto u 27 (25%) pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią biochemiczną; U 80 (75%) pacjentów nie wykryto HCV RNA. Pacjenci dodatni w kierunku RNA HCV byli starsi (P < 0,001), otrzymywali mniejszą dawkę interferonu alfa (P = 0,02) i częściej byli zakażeni genotypem 2 HCV (P < 0,01). Wyniki badań histologicznych wątroby były aktywne u 57% pacjentów dodatnich pod względem HCV RNA, pomimo prawidłowego poziomu aminotransferazy alaninowej, w porównaniu z zaledwie 12% pacjentów, którzy byli ujemni pod względem RNA HCV (P = 0,01). Oszacowane prawdopodobieństwo nawrotu zapalenia wątroby po 4 latach od leczenia wynosiło 53% u pacjentów z wiremią i 0% u pacjentów z ujemnym wynikiem badania HCV RNA (p < 0,001). Marcellin i wsp. obserwowali 80 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i otrzymywali terapię interferonem-alfa [Marcellin i wsp., 1997]. 80 pacjentów miało okres obserwacji od 1 do 7,6 lat (średnia +/- SD, 4,0 +/- 2,0 lat) po leczeniu interferonem-alfa. Okres obserwacji wynosił 1, 2, 3, 4, 5, 6 i ponad 6 lat odpowiednio u 11, 13, 14, 18, 10, 12 i 2 pacjentów po zakończeniu terapii. Podczas całego okresu obserwacji 93% (95% przedział ufności, 84% do 97%) pacjentów miało utrzymujące się prawidłowe poziomy ALT w surowicy. RNA HCV w surowicy pozostało niewykrywalne u 96% (CI, 89% do 99%) pacjentów. Porównanie wyników badań histologicznych wątroby przed i 1 do 6,2 lat po leczeniu interferonem-alfa wykazało wyraźną poprawę u 94% (CI, 83% do 99%) pacjentów. U 62% pacjentów ostatnia wykonana biopsja wykazała prawidłowe lub prawie prawidłowe wyniki histologiczne. RNA HCV wątroby było wykrywalne przed leczeniem u wszystkich 13 badanych pacjentów i było niewykrywalne od 1 do 5 lat po leczeniu u wszystkich 27 badanych pacjentów. W związku z tym doszli do wniosku, że u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, u których poziom ALT w surowicy jest stale prawidłowy i nie wykrywa się RNA HCV w surowicy 6 miesięcy po leczeniu interferonem-alfa, ogólnie obserwuje się długoterminową, utrzymującą się odpowiedź biochemiczną i wirusologiczną. Podobne odkrycie odnotowano w jednym zgłoszonym przypadku z podwójnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C [Yalcin i in., 2003]. Należy zauważyć, że ten podwójnie zakażony pacjent miał reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B z towarzyszącym ostrym zaostrzeniem aktywności zapalenia wątroby podczas leczenia i miał nawrót zapalenia wątroby typu C po zakończeniu leczenia. Dlatego ważna jest długoterminowa obserwacja tych pacjentów z podwójnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C.

Z innego punktu widzenia, w przypadku leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, odpowiedzi wirusologiczne i serologiczne mogą również nie być trwałe [Liaw i in., 2005; Lok i wsp., 2004; Hadziyannis i in., 2003; Janssen i in., 2005]. Alternatywnie, poprzednie badania sugerowały, że skuteczność terapeutyczna może nie być widoczna w okresie badania, a odpowiedź przyrostowa może wystąpić podczas długoterminowej obserwacji, jak wynika z wcześniejszych doświadczeń ze stosowaniem środków przeciwwirusowych, w tym interferonu, w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B [Saruc i wsp., 2003; Carreno i in., 2001]. Dlatego ważne jest również wyjaśnienie długoterminowego wyniku leczenia w tej podwójnie zakażonej populacji.

Niniejszy protokół ma zatem na celu ocenę, czy SVR HCV utrzymuje się oraz ocenę trwałości odpowiedzi wirusologicznej i serologicznej HBV lub jakiejkolwiek odpowiedzi przyrostowej w ciągu 5-letniego okresu obserwacji, w tym sześć miesięcy po zakończeniu terapii w pierwotnym badania i dodatkowe 4 i pół roku w tym projekcie (całkowita 5-letnia obserwacja po zakończeniu leczenia). W szczególności chcemy ocenić (1) trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) HCV w obu populacjach, (2) częstość występowania utraty HBsAg i serokonwersji HBsAg (utrata HBsAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBs) w podwójnie zakażonej populacji, (3) Normalizacja ALT lub rezygnacja z leczenia zaostrzenia w obu populacjach, (4) zmniejszenie HCV RNA w stosunku do pierwotnych poziomów wyjściowych w dwóch populacjach pacjentów oraz (5) zmniejszenie DNA HBV w surowicy po zaprzestaniu leczenia w podwójnie zakażonej populacji.