Langetermijneffecten van peginterferon alfa-2a plus ribavirine voor chronische hepatitis C/B co-infectie en chronische hepatitis C

Van gepegyleerde IFN's (zoals PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) is aangetoond dat ze een superieure werkzaamheid en gemak hebben ten opzichte van conventionele IFN's, alleen of in combinatie met RBV bij patiënten met alleen chronische hepatitis C [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al, 2000; Gefrituurd e.a., 2002; Hadziyannis et al, EASL 2002]. Voor patiënten met chronische hepatitis B onthulde pilotstudie ook dat de biochemische en virologische reacties beter waren bij HBeAg-positieve patiënten die gepegyleerd IFN kregen dan bij degenen die conventioneel IFN kregen [gecombineerde virologische, HBeAg-verlies- en ALAT-normalisatiesnelheid na 24 weken na de behandeling: 28% versus 12%; Lai et al, APSAL 2002].

De werkzaamheid bij gebruik van een 24 weken durende combinatietherapie wat betreft de aanhoudende klaring van serum HCV RNA is equivalent aan die bij gebruik van een 48 weken durende combinatietherapie bij patiënten met HCV genotype non-1 [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Een kuur van 48 weken met gepegyleerde IFN- en RBV-combinatietherapie blijkt daarentegen een betere werkzaamheid te geven bij de aanhoudende klaring van serum-HCV-RNA bij patiënten met HCV-genotype 1 dan een combinatietherapie van 24 weken in westerse landen [SVR : 40~51% versus 29~41%, Tabel 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. Op basis van deze bevindingen suggereert de NIH-consensusverklaring dat patiënten met genotype 1 48 weken combinatiebehandeling en standaarddoses RBV nodig hebben [NIH 2002]. Uit eerder onderzoek bleek dat een RBV-therapie van 12 weken niet effectief was bij patiënten met chronische hepatitis B [Kakumu et al, 1993]. Daarom zal in dit voorstel de behandelingsduur 24 weken zijn voor HCV genotype 2/3, en 48 weken voor HCV genotype 1, bij patiënten met mono-geïnfecteerde chronische hepatitis C en dubbele chronische hepatitis C en B.

Verhoogde RBV-dosering werd in sommige eerdere onderzoeken beschouwd als een bijdragende factor aan de betere werkzaamheid. Recente studies suggereerden dat het gebruik van RBV 800 mg per dag voldoende is voor de behandeling van HCV genotype non-1, maar dat een standaarddosering van RBV vereist is voor de behandeling van HCV genotype 1 [NIH 2002]. We volgen de aanbevelingen en gebruiken RBV 800 mg per dag voor HCV genotype non-1, zowel bij dubbel geïnfecteerde patiënten als bij mono-geïnfecteerde chronische hepatitis C-patiënten. RBV met 1000-1200 mg per dag zal worden gebruikt voor HCV genotype 1, afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt, zowel bij dubbel geïnfecteerde patiënten als bij mono-geïnfecteerde chronische hepatitis C-patiënten.

Eerdere studies suggereerden dat chronische hepatitis C kan terugvallen bij eenvoudige chronische hepatitis C-patiënten die aanvankelijk aanhoudende virologische reacties vertoonden 6 maanden na het einde van de behandeling [Chemello et al, 1996; Marcellin et al, 1997]. Hoewel de HCV-SVR bij ongeveer 90% kon worden gehandhaafd, kan de resterende 10% van deze patiënten tijdens de follow-up een terugval van hepatitis C ontwikkelen. Chemello et al volgden 107 patiënten met chronische hepatitis C op die tot 12 maanden na interferon-alfatherapie normale aminotransferasewaarden behielden [Chemello et al, 1996]. Hepatitis C-virus-RNA werd gedetecteerd bij 27 (25%) patiënten met aanhoudende biochemische respons; 80 (75%) patiënten waren negatief voor HCV-RNA. Patiënten positief voor HCV RNA waren ouder (P < 0,001), hadden een kleinere dosis interferon-alfa gekregen (P = 0,02) en waren vaker geïnfecteerd met HCV genotype 2 (P < 0,01). Leverhistologische bevindingen waren actief bij 57% van de patiënten die positief waren voor HCV-RNA, ondanks normale alanine-aminotransferasespiegels, vergeleken met slechts 12% van de patiënten die negatief waren voor HCV-RNA (P = 0,01). De geschatte kans op terugval van hepatitis 4 jaar na de behandeling was 53% bij viremische patiënten en 0% bij patiënten die negatief waren voor HCV-RNA (P < 0,001). Marcellin et al volgden 80 patiënten op die chronische hepatitis C hadden en interferon-alfatherapie kregen [Marcellin et al, 1997]. De 80 patiënten hadden een follow-up van 1 tot 7,6 jaar (gemiddeld +/- SD, 4,0 +/- 2,0 jaar) na behandeling met interferon-alfa. De follow-upperiode was 1, 2, 3, 4, 5, 6 en meer dan 6 jaar bij respectievelijk 11, 13, 14, 18, 10, 12 en 2 patiënten na het einde van de therapie. Tijdens de gehele follow-upperiode had 93% (95% BI, 84% tot 97%) van de patiënten aanhoudend normale serum-ALT-spiegels. Serum HCV RNA bleef ondetecteerbaar bij 96% (BI, 89% tot 99%) van de patiënten. Een vergelijking van leverhistologische bevindingen vóór en 1 tot 6,2 jaar na behandeling met interferon-alfa liet een duidelijke verbetering zien bij 94% (BI, 83% tot 99%) van de patiënten. Bij 62% van de patiënten vertoonde de laatst uitgevoerde biopsie normale of bijna normale histologische bevindingen. Lever-HCV-RNA was detecteerbaar vóór de behandeling bij alle 13 geteste patiënten en was 1 tot 5 jaar na de behandeling niet detecteerbaar bij alle 27 geteste patiënten. Ze concludeerden dus dat bij patiënten met chronische hepatitis C die 6 maanden na interferon-alfa-therapie aanhoudend normale serum-ALT-spiegels en geen detecteerbaar serum-HCV-RNA hebben, in het algemeen een langdurige biochemische en virologische respons wordt gezien. Een soortgelijke bevinding werd opgemerkt in één gemeld geval met dubbele chronische hepatitis B en C [Yalcin et al, 2003]. Opgemerkt moet worden dat deze dubbel geïnfecteerde patiënt een reactivering van hepatitis B had, vergezeld van een ernstige opflakkering van hepatitis-activiteit tijdens de behandeling en een terugval van hepatitis C had na het einde van de behandeling. Daarom is het belangrijk om de lange termijn van deze patiënten met dubbele chronische hepatitis B en C op te volgen.

Vanuit een ander aspect kunnen de virologische en serologische reacties voor de behandeling van chronische hepatitis B ook niet duurzaam zijn [Liaw et al, 2005; Lok et al, 2004; Hadziyannis et al, 2003; Janssen et al, 2005]. Als alternatief suggereerden eerdere studies dat de therapeutische werkzaamheid mogelijk niet werd waargenomen tijdens de onderzoeksperiode en dat er een toenemende respons zou kunnen optreden tijdens langdurige follow-up, zoals geleerd uit eerdere ervaringen met het gebruik van antivirale middelen, waaronder interferon, voor de behandeling van chronische hepatitis B [Saruc e.a., 2003; Carreno et al., 2001]. Daarom is het ook belangrijk om het langetermijnresultaat van de behandeling in deze dubbel geïnfecteerde populatie te verduidelijken.

Dit huidige protocol is dus bedoeld om te beoordelen of de HCV-SVR aanhoudt en om de duurzaamheid van de HBV-virologische en serologische respons of enige incrementele respons te beoordelen gedurende een follow-upperiode van 5 jaar, inclusief zes maanden na het einde van de therapie in de oorspronkelijke studie en nog eens 4 en een half jaar in dit project (5 jaar algehele follow-up na het einde van de behandeling). Specifiek willen we de (1) aanhoudende virologische respons (SVR) van HCV in beide populaties, (2) de incidentie van HBsAg-verlies en HBsAg-seroconversie (HBsAg-verlies en optreden van anti-HBs) in dubbel geïnfecteerde populaties, (3) beoordelen. ALAT-normalisatie of stopzetting van de behandeling tijdens beide populaties, (4) afname van HCV-RNA ten opzichte van de oorspronkelijke basislijnwaarden in de twee patiëntenpopulaties, en (5) afname van serum-HBV-DNA-behandeling in de dubbel geïnfecteerde populatie.