Efectos a largo plazo de peginterferón alfa-2a más ribavirina para la coinfección por hepatitis C/B crónica y hepatitis C crónica

Se ha demostrado que los IFN pegilados (como PEG-IFN alfa-2a, PEGASYS®) poseen una eficacia y conveniencia superiores a los IFN convencionales, solos o en combinación con RBV en pacientes con hepatitis C crónica solamente [Zeuzem et al, 2000; Heathcote et al, 2000; Fried et al., 2002; Hadziyannis et al, EASL 2002]. Para los pacientes con hepatitis B crónica, el estudio piloto también reveló que las respuestas bioquímicas y virológicas fueron mejores en los pacientes con HBeAg positivo que recibieron IFN pegilado que en los que recibieron IFN convencional [24 semanas después del tratamiento combinado virológico, pérdida de HBeAg y tasa de normalización de ALT: 28% frente a 12%; Lai et al, APSAL 2002].

La eficacia de una terapia combinada de 24 semanas en la eliminación sostenida del ARN del VHC en suero es equivalente a la de una terapia combinada de 48 semanas en pacientes con el genotipo no 1 del VHC [Hadziyannis et al, EASL 2002]. Por el contrario, se ha demostrado que un curso de 48 semanas de terapia combinada de IFN pegilado y RBV produce una mayor eficacia en la eliminación sostenida del ARN del VHC en suero en pacientes con el genotipo 1 del VHC que una terapia combinada de 24 semanas en países occidentales [SVR : 40~51 % frente a 29~41 %, Tabla 1, Hadziyannis et al, EASL 2002; Poynard et al., 1998]. En base a estos hallazgos, la declaración de consenso de NIH sugiere que los pacientes con genotipo 1 necesitan 48 semanas de tratamiento combinado y dosis estándar de RBV [NIH 2002]. Un estudio anterior reveló que una terapia de RBV de 12 semanas no fue efectiva para pacientes con hepatitis B crónica [Kakumu et al, 1993]. Por tanto, en esta propuesta, la duración del tratamiento será de 24 semanas para el VHC genotipo 2/3, y de 48 semanas para el VHC genotipo 1, en pacientes con hepatitis C crónica monoinfectada y hepatitis C y B crónica dual.

El aumento de la dosis de RBV se ha considerado como un factor que contribuye a una mejor eficacia en algunos estudios previos. Estudios recientes sugirieron que el uso de 800 mg diarios de RBV es adecuado para el tratamiento del genotipo no 1 del VHC, pero se requiere una dosis estándar de RBV para el tratamiento del genotipo 1 del VHC [NIH 2002]. Seguimos las recomendaciones y utilizamos RBV 800 mg diarios para el VHC genotipo no 1, tanto en pacientes con infección dual como en pacientes con hepatitis C crónica monoinfectada. Para el VHC genotipo 1 se utilizará RBV con 1000-1200 mg diarios según el peso corporal del paciente, tanto en pacientes con infección dual como en pacientes con hepatitis C crónica monoinfectada.

Estudios previos sugirieron que la hepatitis C crónica puede recaer en pacientes con hepatitis C crónica simple que inicialmente obtuvieron respuestas virológicas sostenidas a los 6 meses después de finalizar el tratamiento [Chemello et al, 1996; Marcelino et al, 1997]. Aunque la RVS del VHC podría mantenerse en torno al 90%, el 10% restante de estos pacientes puede desarrollar una recaída de hepatitis C durante el seguimiento. Chemello et al siguieron a 107 pacientes con hepatitis C crónica que mantuvieron niveles normales de aminotransferasa hasta 12 meses después de la terapia con interferón-alfa [Chemello et al, 1996]. Se detectó ARN del virus de la hepatitis C en 27 (25%) pacientes con respuesta bioquímica sostenida; 80 (75%) pacientes fueron negativos para el ARN del VHC. Los pacientes positivos para el ARN del VHC eran mayores (P < 0,001), habían recibido una dosis menor de interferón-alfa (P = 0,02) y estaban infectados con mayor frecuencia por el genotipo 2 del VHC (P < 0,01). Los hallazgos histológicos hepáticos estuvieron activos en el 57 % de los pacientes positivos para el ARN del VHC, a pesar de los niveles normales de alanina aminotransferasa, en comparación con solo el 12 % de los pacientes que dieron negativo para el ARN del VHC (p = 0,01). La probabilidad estimada de recidiva de la hepatitis 4 años después del tratamiento fue del 53 % en pacientes virémicos y del 0 % en pacientes con ARN del VHC negativo (P < 0,001). Marcellin et al siguieron a 80 pacientes que tenían hepatitis C crónica y recibieron terapia con interferón-alfa [Marcellin et al, 1997]. Los 80 pacientes tuvieron un seguimiento de 1 a 7,6 años (media +/- SD, 4,0 +/- 2,0 años) después del tratamiento con interferón-alfa. El período de seguimiento fue de 1, 2, 3, 4, 5, 6 y más de 6 años en 11, 13, 14, 18, 10, 12 y 2 pacientes, respectivamente, después del final de la terapia. Durante todo el período de seguimiento, el 93 % (IC 95 %, 84 % a 97 %) de los pacientes tenían niveles séricos de ALT persistentemente normales. El ARN del VHC en suero permaneció indetectable en el 96 % (IC, 89 % a 99 %) de los pacientes. Una comparación de los hallazgos histológicos hepáticos antes y 1 a 6,2 años después del tratamiento con interferón-alfa mostró una clara mejoría en el 94 % (IC, 83 % a 99 %) de los pacientes. En el 62% de los pacientes, la última biopsia realizada mostró hallazgos histológicos normales o casi normales. El ARN del VHC de hígado fue detectable antes del tratamiento en los 13 pacientes evaluados y fue indetectable de 1 a 5 años después del tratamiento en los 27 pacientes evaluados. Por lo tanto, concluyeron que en pacientes con hepatitis C crónica que tienen niveles persistentemente normales de ALT en suero y ARN del VHC en suero no detectable 6 meses después de la terapia con interferón-alfa, generalmente se observa una respuesta bioquímica y virológica sostenida a largo plazo. Se observó un hallazgo similar en un caso informado con hepatitis B y C crónica dual [Yalcin et al, 2003]. Cabe señalar que este paciente con infección doble tuvo una reactivación de la hepatitis B acompañada de un brote grave de la actividad de la hepatitis durante el tratamiento y tuvo una recaída de la hepatitis C después de finalizar el tratamiento. Por ello, es importante el seguimiento a largo plazo de estos pacientes con hepatitis crónica dual B y C.

Desde otro aspecto, para el tratamiento de la hepatitis B crónica, las respuestas virológicas y serológicas también pueden no ser duraderas [Liaw et al, 2005; Lok et al., 2004; Hadziyannis et al., 2003; Jansen et al, 2005]. Alternativamente, estudios previos sugirieron que la eficacia terapéutica podría no verse en el período de estudio, y podría ocurrir una respuesta incremental durante el seguimiento a largo plazo, como se aprendió de experiencias previas con el uso de agentes antivirales, incluido el interferón, para el tratamiento de la hepatitis B crónica [Saruc et al, 2003; Carreño et al, 2001]. Por lo tanto, también es importante aclarar el resultado a largo plazo del tratamiento en esta población con doble infección.

El presente protocolo es, por lo tanto, para evaluar si la RVS del VHC se mantiene y para evaluar la durabilidad de las respuestas serológicas y virológicas del VHB o cualquier respuesta incremental durante un período de seguimiento de 5 años, incluidos seis meses después de finalizar la terapia en el original. estudio y 4 años y medio adicionales en este proyecto (5 años de seguimiento general después del final del tratamiento). Específicamente, deseamos evaluar (1) la respuesta virológica sostenida (RVS) del VHC en ambas poblaciones, (2) la incidencia de pérdida de HBsAg y seroconversión de HBsAg (pérdida de HBsAg y aparición de anti-HBs) en población con infección dual, (3) Normalización de ALT o brote fuera del tratamiento durante ambas poblaciones, (4) reducciones del ARN del VHC desde los niveles iniciales originales en las dos poblaciones de pacientes y (5) reducción del ADN del VHB en suero fuera del tratamiento en la población con doble infección.