치료 저항성 주요 우울증에서 rTMS의 이중 맹검 가짜 제어 시험

프로젝트에 대한 정당성

TRD는 분명히 주요 건강 문제입니다. 우울증은 흔하고 현저한 이환율과 사망률을 초래하며 많은 환자가 표준 치료에 반응하지 않거나 견딜 수 없습니다. 이 상태에 대한 새로운 치료법의 개발이 의심할 여지없이 필요합니다. 기술이 규제 당국에 의해 승인되고 임상적으로 도입될 수 있는 시점까지 HFL-TMS의 효능을 확립하기 위한 국제적 노력이 진행 중입니다. 그러나 분명히 HFL-TMS에 대한 응답률은 광범위한 사용에 적합하지 않습니다.

이 연구 프로그램의 전반적인 목표는 rTMS 방법을 매우 관련성이 높고 임상 실습에 적용할 수 있는 지점까지 개발하는 것입니다. 실질적인 국제 연구 중 어느 것도 SBrTMS와 같은 새로운 응용에 초점을 맞추고 있지 않습니다. 그 결과 국내 및 국제적으로 rTMS 적용 및 실천의 초점을 바꾸는 긍정적인 결과를 기대합니다. 여기에서 계획한 대로 실질적인 비교 추적을 통해 이 기술에 대한 우리의 호평을 받은 초기 연구를 따를 수 있다면 HFL-TMS에 대한 실행 가능한 대안으로 SBrTMS의 보다 광범위한 채택 및 테스트에 대한 충분한 증거를 제공할 것입니다. 궁극적으로 이것 또는 그것의 수정은 선택의 rTMS 관리 방법이 될 수 있습니다.

또한 생물학적, 심리사회적/성격 변수 예측 변수를 포함하여 임상 반응의 의미 있는 예측 변수를 탐색하기 시작하기에 충분한 샘플 크기를 갖게 됩니다.

가설/연구 질문

기본 가설

• 가설 1: 좌측 및 SBrTMS로 치료하면 가짜 rTMS보다 HAMD 및 MADRS 점수가 더 많이 감소할 것입니다.
• 가설 2: SBrTMS로 치료하면 왼쪽 rTMS만 적용했을 때보다 HAMD 및 MADRS 점수가 더 많이 감소할 것입니다.

이차 가설

• rTMS에 대한 치료 반응자의 50% 이상이 급성 치료 후 6개월에 지속적으로 낮은 HAMD 및 MADRS 점수로 표시되는 rTMS의 임상적 이점을 계속 경험할 것입니다.

프로젝트 설계 및 절차 순서를 포함한 방법론

실험적 설계

연구에는 2단계 치료가 포함됩니다: 3-9주 기간의 급성 치료 단계와 52주 동안 지속되는 유지 치료 단계. 급성 치료 단계의 초기 3주 동안 연구는 무작위, 이중 맹검 및 3개 부문으로 가짜 통제됩니다.

1. SBrTMS
2. 일방적 왼쪽 rTMS
3. 가짜 RTMS

무작위 배정 전에 참가자는 EEG 및 MRI를 받게 됩니다(자세한 내용은 아래 참조). EEG와 MRI는 활성 치료 단계에서 한 번 반복됩니다.

단일 컴퓨터 번호 시퀀스의 생성을 통해 무작위화가 발생합니다. 대상자는 표준 수단[30]으로 양측 휴식 운동 역치를 측정한 후 첫 번째 치료 세션 시작 직전에 무작위로 배정됩니다.

급성 치료는 초기에 3주 동안(즉, 15회 치료) 주당 5일 매일 투여됩니다. 치료 반응 3주 후에 평가하고 맹검을 깨뜨릴 것입니다. 이 시점에서 비 응답자(즉, HAM-D 점수 > 10) 적극적인 치료를 받고 있는 사람은 동일한 치료 매개변수로 추가 3주 치료를 제공받게 됩니다. 적극적인 치료를 받고 있는 응답자는 유지 단계에 들어갑니다. 6주차에 치료 반응이 다시 평가되고 반응자가 유지 단계에 들어가는 동안 비반응자에게는 마지막 3주간의 활성 치료가 제공됩니다. 9주차에 반응을 다시 평가하고 비반응자는 시험 참여를 중단하고 반응자는 유지 단계를 계속합니다. 가짜 치료 부문과 관련하여 치료에 반응하고 가짜 치료를 받은 피험자는 3주차에 연구에서 중단됩니다. 무반응자로 분류되고 가짜 치료군에 있었던 피험자는 두 개의 활성 치료군 중 하나로 무작위 배정되어 추가로 3주간의 활성 치료를 받게 됩니다.

유지 관리 단계는 라벨이 공개되며 환자가 초기에 반응한 동일한 매개변수에서 총 8주 동안 매주 치료로 구성됩니다. 그런 다음 유지 치료는 44주 동안 격주 치료로 더 줄어듭니다. 환자는 2주마다 임상적으로 평가됩니다. 환자가 재발하는 경우(즉, 2주 연속 HAM-D 점수 >15), 적극적인 치료만 제공됩니다(즉, 가짜 치료 없음) 이전에 반응을 경험한 것과 동일한 자극 매개변수에서 최대 6주 동안.

과목

포함 기준: 다음과 같은 경우 환자가 포함됩니다.

1. 주요 우울 에피소드(SCID 11)의 DSM-IV 진단을 받으십시오.
2. 18-85세.
3. Thase 및 Rush 분류의 II기에서 치료 저항성 우울증이 있음[31]; .이자형. 최소 6주 동안 충분한 용량의 개별 항우울제 시험을 최소 2회 이상 실시하여 임상 반응을 달성하지 못했거나 견딜 수 없었습니다.
4. Hamilton Depression Rating Scale Score > 20(중등도 - 중증 우울증). 중증 환자 그룹만 포함하면 위약 반응률이 제한됩니다[32]. 또한 이를 통해 가장 임상적으로 관련된 환자 하위 그룹에서 rTMS 방법을 적용할 수 있습니다(우울증 연구의 주요 문제인 그룹 이질성을 제한하는 데 도움이 됨).
5. 스크리닝 전 4주 동안 새로운 항우울제(또는 기타 향정신성) 요법의 증가 또는 시작이 없었습니다.

추가 제외 기준:

1. 불안정한 의학적 상태, 신경 장애 또는 발작 장애 병력이 있거나 현재 임신 ​​중이거나 수유 중인 환자.
2. 연구자의 의견으로는 즉각적인 전기 경련 치료가 필요할 만큼 충분한 자살 위험이 있습니다.
3. 약물 남용 또는 의존 장애에 대한 현재 DSM IV 진단, 성격 장애(SCID II) 또는 다른 축 1 장애 진단이 있습니다.

참고: 이러한 기준 중 몇 가지(예: 포함 기준 1 & 2, 제외 기준 3)은 치료 방법 간의 잠재적인 미묘한 차이를 고려할 때 그룹 간의 차이를 감지할 수 있는 연구의 가능성을 높이기 위해 샘플의 이질성을 명시적으로 제한하도록 선택되었습니다.

샘플 크기 계산 각 그룹에 40명의 환자를 모집하는 것을 목표로 합니다(총 n=120). 연구를 위한 샘플 크기 계산은 그룹 내 표준 편차 12.9(SBrTMS 연구에서 기준선에서 최종 연구 방문까지의 표준 편차) 및 그룹 간 차이 5.0점을 기준으로 수행되었습니다. 0.05의 알파를 사용하여 연구는 3개 그룹 간의 최종 점수 차이를 탐지하기 위해 0.87의 검정력을 갖게 됩니다(PASS 8.0에서 계산).

임상 측정 인구학적 변수 및 잠재적 공변량은 임상 인터뷰 후 기준선에서 기록됩니다. 여기에는 현재 에피소드의 지속 기간, 첫 진단 후 몇 년, 이전 에피소드 수, 현재 및 이전 치료의 유형과 용량, 기분 장애의 가족력이 포함됩니다.

임상 측정은 3주 및 6주(연장 단계의 환자의 경우 9주)와 후속 평가에서 무작위로 수행됩니다. 치료 유형을 알지 못하는 훈련된 평가자가 모든 측정을 시행합니다. 평가자는 비디오 녹화 인터뷰를 기반으로 한 6개월 평가로 평가에 대한 기본 결과 평가에서 >90% 신뢰도를 유지해야 합니다.

이전 연구와의 비교 가능성을 보장하기 위해 주요 결과 변수는 우울증에 대한 17개 항목 Hamilton Rating Scale(HAMD)입니다. 다른 결과 측정에는 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS), Beck Depression Questionnaire(BDI), Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS) 및 TMS의 주관적 경험과 부작용을 기록하기 위한 인터뷰가 포함됩니다. 최종 반응 및 관해율은 표준 등급 척도 점수 기준을 사용하여 측정되지만 환자는 연구가 종료되고 2주 추적 평가에서 이러한 점수를 달성해야 합니다.

임상 반응의 잠재적 예측 변수를 탐색하기 위해 기준선에서 수행된 평가에는 우울증의 CORE 등급[33], 부모 스타일 측정[34], 우울 성격 인벤토리[35] 및 Costello 및 Comrey 특성 불안 측정[36]이 포함됩니다.

주의력과 기억력에 중점을 둔 활성 치료 단계에서 개시 전과 3주, 6주 및 9주에 일련의 인지 테스트가 시행됩니다.

HVLT, 통제된 구어 단어 연상, 트레일 메이킹 A&B, 숫자 범위에 이러한 측정을 포함하면 TMS가 정면 매개 인지 기능에 미치는 잠재적인 유익한 효과를 평가하고 안전 검사 역할을 합니다.

TMS 치료 TMS는 70mm 8자 코일을 사용하는 Medtronic Magpro30 자기 자극기로 관리됩니다. 치료 TMS를 ​​시작하기 전에 단일 펄스 TMS를 ​​사용하여 공개된 표준 방법을 사용하여 모든 피험자에서 양측 단무지 외전(APB)에 대한 휴식 운동 역치(RMT)를 측정합니다[30].

자극 매개변수 rTMS는 모든 피험자에 대해 주당 5일 매일 관리됩니다.

양측:

왼쪽: 10Hz, 100% RMT, 30개 트레인, 5초 지속 시간, 25초 인터 트레인 간격 오른쪽: 1Hz, 100% RMT, 600펄스의 1개 트레인

왼쪽 일방적:

왼쪽: 10Hz, 100% RMT, 30회 훈련, 5초 지속 시간, 25초 간 훈련 간격 오른쪽: 위와 동일하지만 Medtronic sham coil 적용 Sham: 다음은 sham 코일 적용 Left: 10Hz, 100% RMT , 30회 훈련, 5초 지속 시간, 25초 간 훈련 간격 오른쪽: 1Hz, 100% RMT, 600펄스의 1회 놓친 세션은 치료 기간 연장으로 '보완'되지만 놓친 세션은 한 번만 남습니다. 매주 허용되며 연속으로 하나의 누락된 세션만 허용됩니다.

자극 국소화 이것은 표준 절차를 따릅니다. 첫째, 반대측 손의 단무지 외전근의 최적 활성화를 위한 부위는 역치 이상의 강도로 관련 운동 피질 영역을 자극하는 동안 위치할 것입니다. 이 부위는 두피에 표시됩니다. 그런 다음 두피 표면에서 앞쪽으로 6cm를 측정하고 잉크로 표시합니다. 이 지점은 자극 부위로 사용됩니다. 대부분의 rTMS 연구는 앞쪽으로 5cm를 측정했습니다. 그러나 이것은 배측 PFC의 후방에 일관되게 국소화되는 것으로 나타났습니다 [37]. 여기에 설명된 측정은 배측 PFC의 보다 일관된 치료를 초래해야 하지만 여전히 확립된 '5cm' 사이트와 상당한 자극 중첩을 제공합니다.

이미징 MRI 이미징은 치료 시작 전(모든 피험자)과 가능한 경우 활성 치료 단계가 끝날 때 수행됩니다. 각 피험자는 Alfred(128 슬라이스)의 1.5 Tesla MRI 스캐너에서 3D 시상 방향 T1 가중 구조 MR 스캔을 받게 됩니다. 전두엽 피질 및 자극 부위에서 두피에서 피질까지의 거리 분석은 이전에 발표된 방법을 사용하여 수행됩니다. 이를 통해 두피에서 피질까지의 거리와 치료 반응 사이의 관계를 사후 분석할 수 있습니다. 또한 가능한 경우 피험자는 백질관 무결성(확산 텐서 이미징) 및 활성화에 대한 추가 측정을 받게 됩니다. 스캐닝 절차에는 대조 관리가 포함되지 않습니다.

뇌파 검사(EEG) 치료의 급성기 전후 EEG는 5개 주파수 대역 내 평균 절대 스펙트럼 전력을 검사하는 데 사용됩니다. 그러면 평균 절대 전력(헤르츠당 제곱 마이크로볼트)이 다음 5개 주파수 대역 내에서 계산됩니다. 델타(0.5-3.5Hz), 세타(3.5-7.5Hz); 알파(7.5-12.5Hz); 베타 1(12.5-20.5Hz) 및 베타 2(20.5-32.5Hz). EEG 활성화/스펙트럼 파워는 휴식(눈을 뜨고 감음) 및 여러 작업에서 인지 참여 중에 평가됩니다.