Un ensayo controlado simulado doble ciego de rTMS en la depresión mayor resistente al tratamiento

Justificación del proyecto

La TRD es claramente un problema de salud importante: la depresión es común, provoca una marcada morbilidad y mortalidad y un gran porcentaje de pacientes no responde o no puede tolerar el tratamiento estándar. Sin duda, se requiere el desarrollo de nuevos tratamientos para esta condición. Se están realizando esfuerzos internacionales para probar y establecer la eficacia de HFL-TMS hasta el punto en que la técnica pueda ser aprobada por las autoridades reguladoras e introducida clínicamente. Sin embargo, claramente la tasa de respuesta a HFL-TMS es subóptima para su uso generalizado.

El objetivo general de este programa de investigación es desarrollar métodos de rTMS hasta el punto en que sean altamente relevantes y aplicables a la práctica clínica. Ninguno de los estudios internacionales sustanciales se centra en aplicaciones novedosas como SBrTMS. Como resultado, esperamos resultados positivos para cambiar el enfoque de la aplicación y práctica de rTMS a nivel nacional e internacional. Si podemos seguir nuestro bien recibido estudio inicial de esta técnica con un rastro comparativo sustancial como se planea aquí, proporcionará suficiente evidencia para la adopción y prueba más generalizadas de SBrTMS como una alternativa viable a HFL-TMS. En última instancia, este o una modificación del mismo puede convertirse en el método de elección de administración de rTMS.

Además, tendremos un tamaño de muestra suficiente para comenzar a explorar predictores significativos de respuesta clínica, incluidos predictores variables biológicos, psicosociales/de personalidad.

Hipótesis / Preguntas de Investigación

Hipótesis primaria

• Hipótesis 1: El tratamiento con EMTr del lado izquierdo y SBrTMS dará como resultado una mayor reducción en las puntuaciones de HAMD y MADRS que la EMTr simulada.
• Hipótesis 2: El tratamiento con SBrTMS dará como resultado una mayor reducción en las puntuaciones de HAMD y MADRS que la rTMS del lado izquierdo aplicada sola.

Hipótesis Secundarias

• Más del 50 % de los que respondieron al tratamiento con rTMS continuarán experimentando los beneficios clínicos de la rTMS, según lo indican las puntuaciones HAMD y MADRS persistentemente bajas, 6 meses después del tratamiento agudo.

Metodología que incluye el diseño del proyecto y la secuencia de procedimientos

Diseño experimental

El estudio constará de 2 fases de tratamiento: una fase de tratamiento agudo de 3 a 9 semanas de duración y una fase de tratamiento de mantenimiento, de 52 semanas de duración. En las 3 semanas iniciales de la fase de tratamiento agudo, el estudio será aleatorizado, doble ciego y con control simulado con tres brazos:

1. SBrTMS
2. EMTr unilateral izquierda
3. EMTr simulada

Antes de la aleatorización, los participantes se someterán a un EEG y una resonancia magnética (consulte a continuación para obtener más detalles). El EEG y la RM se repetirán una vez durante la fase de tratamiento activo.

La aleatorización ocurrirá a través de la generación de una sola secuencia numérica de computadora. Los sujetos serán aleatorizados inmediatamente antes del comienzo de la primera sesión de tratamiento, después de la medición de los umbrales motores bilaterales en reposo con medias estándar [30].

El tratamiento agudo se administrará diariamente, 5 días a la semana inicialmente durante tres semanas (es decir, 15 tratamientos). Después de 3 semanas de tratamiento, se evaluará la respuesta y se romperá el ciego. En este punto, los que no responden (es decir, puntuación HAM-D > 10) que hayan estado recibiendo tratamiento activo se les ofrecerán 3 semanas adicionales de tratamiento con los mismos parámetros de tratamiento. Los respondedores que han estado recibiendo tratamiento activo entrarán en la fase de mantenimiento. En la semana 6, se volverá a evaluar la respuesta al tratamiento y se ofrecerá a los que no respondan 3 semanas finales de tratamiento activo, mientras que los que respondan entrarán en la fase de mantenimiento. En la semana 9, se volverá a evaluar la respuesta y los que no respondan dejarán de participar en el ensayo, mientras que los que respondan continuarán en la fase de mantenimiento. Con respecto al grupo de tratamiento simulado, los sujetos que respondieron al tratamiento y recibieron el tratamiento simulado serán descontinuados del estudio en la semana 3. Los sujetos clasificados como no respondedores y que estaban en el brazo de tratamiento simulado serán aleatorizados a uno de los dos brazos de tratamiento activo y recibirán 3 semanas adicionales de tratamiento activo.

La fase de mantenimiento será abierta y consistirá en tratamientos semanales con los mismos parámetros a los que respondieron inicialmente los pacientes, durante un total de 8 semanas. El tratamiento de mantenimiento se reducirá aún más a tratamientos quincenales durante 44 semanas. Los pacientes serán evaluados clínicamente cada 2 semanas. Si los pacientes recaen (es decir, una puntuación HAM-D >15 durante 2 semanas consecutivas), se les ofrecerá solo tratamiento activo (es decir, sin tratamiento simulado) durante un máximo de seis semanas con los mismos parámetros de estímulo a los que experimentaron previamente una respuesta.

Asignaturas

Criterios de inclusión: Los pacientes serán incluidos si:

1. Tener un diagnóstico DSM-IV de un episodio depresivo mayor (SCID 11).
2. 18-85 años.
3. Tener depresión resistente al tratamiento en la Etapa II de la clasificación de Thase y Rush [31]; .mi. no lograron una respuesta clínica, o no toleraron, al menos dos ensayos separados de antidepresivos de dosis suficiente durante al menos 6 semanas.
4. Tener un puntaje de escala de calificación de depresión de Hamilton de> 20 (depresión moderada a severa). Incluir solo un grupo de sujetos gravemente enfermos limita la tasa de respuesta al placebo [32]. Además, esto nos permitirá abordar la aplicación de métodos de rTMS en el subgrupo de pacientes clínicamente más relevante (además de ayudar a limitar la heterogeneidad del grupo, un problema importante en la investigación de la depresión).
5. No haber tenido un aumento o inicio de una nueva terapia antidepresiva (u otro psicoactivo) en las 4 semanas anteriores a la selección.

Criterios de exclusión adicionales:

1. Pacientes que tienen una condición médica inestable, un trastorno neurológico o antecedentes de un trastorno convulsivo o que actualmente están embarazadas o amamantando.
2. En opinión del investigador, son un riesgo suicida suficiente para requerir terapia electroconvulsiva inmediata.
3. Tener un diagnóstico actual del DSM IV de trastorno por abuso o dependencia de sustancias, un diagnóstico de un trastorno de la personalidad (SCID II) u otro trastorno del eje 1.

Tenga en cuenta: varios de estos criterios (p. los criterios de inclusión 1 y 2, los criterios de exclusión 3) se seleccionaron para restringir explícitamente la heterogeneidad de la muestra a fin de aumentar el poder probable del estudio para detectar diferencias entre los grupos dada la diferencia potencialmente sutil entre los métodos de tratamiento.

Cálculos del tamaño de la muestra Nuestro objetivo es reclutar 40 pacientes en cada grupo (n total = 120). El cálculo del tamaño de la muestra para el estudio se realizó en base a la desviación estándar dentro del grupo de 12,9 (esta fue la desviación estándar desde el inicio hasta la visita final del estudio en nuestro estudio SBrTMS) y la diferencia entre grupos de 5,0 puntos. Con un alfa de 0,05 el estudio tendrá una potencia de 0,87 para detectar una diferencia en las puntuaciones finales entre los 3 grupos (cálculo en PASS 8.0).

Medidas clínicas Las variables demográficas y las posibles covariables se registrarán al inicio del estudio después de una entrevista clínica. Estos incluirán la duración del episodio actual, los años desde el primer diagnóstico, la cantidad de episodios anteriores, el tipo y la dosis del tratamiento actual y anterior y los antecedentes familiares de trastorno del estado de ánimo.

Las medidas clínicas se realizarán en la aleatorización, a las 3 y 6 semanas (y 9 semanas en los pacientes en la fase de extensión), así como en las evaluaciones de seguimiento. Un evaluador capacitado que desconoce el tipo de tratamiento administrará todas las medidas. Se requerirá que los evaluadores mantengan una confiabilidad >90% en las evaluaciones de resultados primarios en las calificaciones con evaluaciones de 6 meses basadas en entrevistas grabadas en video.

Para garantizar la comparabilidad con estudios anteriores, la variable de resultado principal será la escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAMD) de 17 ítems. Otras medidas de resultado incluirán la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), el Cuestionario de depresión de Beck (BDI), la Escala de calificación psiquiátrica breve (BPRS) y una entrevista para registrar las experiencias subjetivas de TMS y cualquier evento adverso. Las tasas de respuesta y remisión finales se medirán utilizando los criterios de puntuación de la escala de calificación estándar, pero los pacientes deberán alcanzar estas puntuaciones al final del estudio y en la evaluación de seguimiento de 2 semanas.

Las evaluaciones realizadas al inicio del estudio para explorar posibles predictores de la respuesta clínica incluirán la calificación CORE de melancolía [33], la Medida de estilos parentales [34], el Inventario de personalidad depresiva [35] y la medida de ansiedad rasgo de Costello y Comrey [36].

Se administrará una batería de pruebas cognitivas antes de comenzar y a las 3, 6 y 9 semanas en la fase de tratamiento activo con un enfoque específico en la atención y la memoria:

HVLT, asociación de palabras orales controladas, creación de rastros A y B, intervalo de dígitos

Tratamiento TMS TMS se administrará con un estimulador magnético Medtronic Magpro30 utilizando una figura de 8 bobinas de 70 mm. Antes del comienzo del tratamiento TMS, se usará TMS de pulso único para medir los umbrales motores en reposo (RMT) para el abductor pollicis brevis (APB) bilateralmente en todos los sujetos usando métodos estándar publicados [30].

Los parámetros de estimulación rTMS se administrarán diariamente 5 días a la semana para todos los sujetos:

Bilateral:

Izquierda: 10 Hz, 100 % RMT, 30 trenes, 5 segundos de duración, 25 segundos de intervalo entre trenes Derecha: 1 Hz, 100 % RMT, 1 tren de 600 pulsos

Izquierda Unilateral:

Izquierda: 10 Hz, 100 % RMT, 30 trenes, 5 segundos de duración, 25 segundos de intervalo entre trenes Derecha: como arriba, PERO, aplicado con una bobina simulada de Medtronic Falso: lo siguiente aplicado con una bobina simulada Izquierda: 10 Hz, 100 % RMT , 30 trenes, 5 segundos de duración, 25 segundos de intervalo entre trenes Derecha: 1 Hz, 100 % RMT, 1 tren de 600 pulsos Las sesiones perdidas se 'compensarán' con una extensión de la duración del tratamiento, pero solo se recuperará una sesión perdida. permitido semanalmente y solo una sesión perdida seguida.

Localización de la estimulación Se seguirán los procedimientos estándar. En primer lugar, se localizará el sitio para la activación óptima del músculo abductor corto del pulgar en la mano contralateral mientras se estimula la región cortical motora relevante a una intensidad supraumbral. Este sitio se marcará en el cuero cabelludo. Luego mediremos 6 cm anteriormente en la superficie del cuero cabelludo y lo marcaremos con tinta. Este punto se utilizará luego como el sitio de estimulación. La mayoría de los estudios de rTMS han medido 5 cm anteriormente. Sin embargo, se ha demostrado que esto da como resultado una localización posterior a la PFC dorsolateral [37]. La medición descrita aquí debería dar como resultado un tratamiento más consistente de la PFC dorsolateral, pero aun así proporcionar una superposición de estimulación considerable con el sitio establecido de '5 cm'.

Imágenes La resonancia magnética se realizará antes del comienzo del tratamiento (todos los sujetos) y al final de la fase de tratamiento activo cuando sea posible. Cada sujeto se someterá a una resonancia magnética estructural potenciada en T1 orientada sagitalmente en 3D en el escáner de resonancia magnética de 1,5 Tesla en el Alfred (128 cortes). El análisis de la distancia del cuero cabelludo a la corteza en la corteza prefrontal y en el sitio de estimulación se llevará a cabo utilizando métodos publicados previamente. Esto permitirá el análisis post hoc de la relación entre la distancia entre el cuero cabelludo y la corteza y la respuesta al tratamiento. Además, cuando sea posible, los sujetos se someterán a medidas adicionales de integridad del tracto de sustancia blanca (imágenes de tensor de difusión) y activación. Ninguno de los procedimientos de exploración implicará la administración de contraste.

Electroencefalografía (EEG) El EEG antes y después de la fase aguda del tratamiento se utilizará para examinar la potencia espectral absoluta media dentro de 5 bandas de frecuencia. La potencia absoluta media (en microvoltios cuadrados por hercio) se calculará dentro de las siguientes 5 bandas de frecuencia: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) y beta 2 (20,5-32,5 Hz). La activación del EEG/potencia espectral se evaluará en reposo (ojos abiertos y cerrados) y durante la participación cognitiva en varias tareas.