Kontrolowana podwójnie ślepa próba rTMS w dużej depresji odpornej na leczenie

Uzasadnienie projektu

TRD jest niewątpliwie poważnym problemem zdrowotnym – depresja jest powszechna, powoduje znaczną chorobowość i śmiertelność, a duży odsetek pacjentów nie odpowiada na standardowe leczenie lub nie toleruje go. Bez wątpienia konieczne jest opracowanie nowych metod leczenia tego schorzenia. Trwają międzynarodowe starania, aby spróbować ustalić skuteczność HFL-TMS do punktu, w którym technika może zostać zatwierdzona przez organy regulacyjne i wprowadzona klinicznie. Jednak wyraźnie wskaźnik odpowiedzi na HFL-TMS jest nieoptymalny dla jego powszechnego stosowania.

Ogólnym celem tego programu badawczego jest opracowanie metod rTMS do punktu, w którym będą one wysoce odpowiednie i możliwe do zastosowania w praktyce klinicznej. Żadne z istotnych badań międzynarodowych nie koncentruje się na nowatorskich zastosowaniach, takich jak SBrTMS. W rezultacie oczekujemy, że pozytywne wyniki zmienią punkt ciężkości stosowania i praktyki rTMS w kraju i za granicą. Jeśli uda nam się prześledzić nasze dobrze przyjęte wstępne badanie tej techniki z istotnym śladem porównawczym, zgodnie z planem, dostarczy to wystarczających dowodów na bardziej powszechne przyjęcie i przetestowanie SBrTMS jako realnej alternatywy dla HFL-TMS. Ostatecznie ta lub jej modyfikacja może stać się preferowaną metodą podawania rTMS.

Ponadto będziemy dysponować wystarczającą liczebnością próby, aby rozpocząć badanie znaczących predyktorów odpowiedzi klinicznej, w tym biologicznych, psychospołecznych/osobowościowych predyktorów.

Hipotezy / pytania badawcze

Hipoteza pierwotna

• Hipoteza 1: Leczenie za pomocą lewostronnego i SBrTMS spowoduje większą redukcję wyników HAMD i MADRS niż pozorowany rTMS.
• Hipoteza 2: Leczenie za pomocą SBrTMS spowoduje większą redukcję wyników HAMD i MADRS niż samo lewostronne rTMS.

Hipotezy wtórne

• Ponad 50% osób, które odpowiedziały na leczenie rTMS, będzie nadal odczuwać korzyści kliniczne z rTMS, na co wskazują utrzymujące się niskie wyniki HAMD i MADRS, po 6 miesiącach od ostrego leczenia.

Metodologia, w tym projekt projektu i sekwencja procedur

Eksperymentalny projekt

Badanie obejmie 2 fazy leczenia: fazę ostrego leczenia trwającą 3-9 tygodni oraz fazę leczenia podtrzymującego, trwającą 52 tygodnie. W ciągu pierwszych 3 tygodni ostrej fazy leczenia badanie będzie randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane z pozorowaną próbą z trzema ramionami:

1. SBrTMS
2. Jednostronny lewy rTMS
3. Pozorowany rTMS

Przed randomizacją uczestnicy przejdą EEG i MRI (więcej szczegółów poniżej). EEG i MRI zostaną powtórzone raz podczas aktywnej fazy leczenia.

Randomizacja nastąpi poprzez wygenerowanie pojedynczej sekwencji numerów komputerowych. Pacjenci zostaną zrandomizowani bezpośrednio przed rozpoczęciem pierwszej sesji terapeutycznej, po dokonaniu pomiaru obustronnych spoczynkowych progów motorycznych za pomocą standardowych środków [30].

Ostre leczenie będzie podawane codziennie, 5 dni w tygodniu, początkowo przez trzy tygodnie (tj. 15 zabiegów). Po 3 tygodniach leczenia zostanie oceniona odpowiedź i zerwana ślepota. W tym momencie osoby niereagujące (tj. punktacji HAM-D > 10), którzy otrzymywali aktywne leczenie, zostaną zaproponowane dodatkowe 3 tygodnie leczenia przy tych samych parametrach leczenia. Ratownicy, którzy otrzymywali aktywne leczenie, przejdą do fazy podtrzymującej. W 6. tygodniu odpowiedź na leczenie zostanie ponownie oceniona, a osobom, które nie reagują, zostaną zaproponowane ostatnie 3 tygodnie aktywnego leczenia, podczas gdy osoby reagujące na leczenie wejdą w fazę podtrzymującą. W 9. tygodniu odpowiedź zostanie ponownie oceniona, a osoby niereagujące przestaną brać udział w badaniu, podczas gdy osoby reagujące przejdą do fazy podtrzymującej. W odniesieniu do grupy leczenia pozorowanego, pacjenci, którzy zareagowali na leczenie i otrzymali leczenie pozorowane, zostaną wycofani z badania w 3. tygodniu. Pacjenci, którzy zostali sklasyfikowani jako niereagujący na leczenie i byli w grupie leczenia pozorowanego, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup leczenia aktywnego i otrzymają dodatkowe 3 tygodnie aktywnego leczenia.

Faza podtrzymująca będzie otwarta i będzie obejmowała cotygodniowe leczenie przy tych samych parametrach, na które początkowo reagowali pacjenci, łącznie przez 8 tygodni. Leczenie podtrzymujące zostanie następnie ograniczone do zabiegów co dwa tygodnie przez 44 tygodnie. Pacjenci będą oceniani klinicznie co 2 tygodnie. W przypadku nawrotu u pacjenta (tj. w skali HAM-D >15 przez 2 kolejne tygodnie) zostanie im zaproponowane wyłącznie aktywne leczenie (tj. bez leczenia pozorowanego) przez okres do sześciu tygodni przy tych samych parametrach bodźca, na które wcześniej doświadczyli odpowiedzi.

Przedmioty

Kryteria włączenia: Pacjenci zostaną włączeni, jeśli:

1. Mieć diagnozę DSM-IV epizodu dużej depresji (SCID 11).
2. Wiek 18-85 lat.
3. mieć depresję oporną na leczenie w stopniu II klasyfikacji Thase i Rush [31]; .mi. nie uzyskali odpowiedzi klinicznej lub nie tolerowali co najmniej dwóch oddzielnych badań leków przeciwdepresyjnych z zastosowaniem wystarczającej dawki przez co najmniej 6 tygodni.
4. Mieć wynik w Skali Depresji Hamiltona > 20 (depresja umiarkowana - ciężka). Włączenie tylko grupy ciężko chorych ogranicza odsetek odpowiedzi placebo [32]. Co więcej, pozwoli nam to zająć się zastosowaniem metod rTMS w najbardziej istotnej klinicznie podgrupie pacjentów (dodatkowo pomagając ograniczyć heterogeniczność grup, główny problem w badaniach nad depresją).
5. W ciągu 4 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe nie doszło do zwiększenia ani nie rozpoczęto nowej terapii przeciwdepresyjnej (lub innej terapii psychoaktywnej).

Dodatkowe kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci, którzy mają niestabilny stan zdrowia, zaburzenia neurologiczne lub jakiekolwiek zaburzenia napadowe w wywiadzie lub są obecnie w ciąży lub karmią piersią.
2. W opinii badacza ryzyko samobójstwa jest wystarczające, aby wymagać natychmiastowej terapii elektrowstrząsowej.
3. Mieć aktualną diagnozę DSM IV nadużywania substancji lub zaburzenia uzależnienia, diagnozę zaburzenia osobowości (SCID II) lub inne zaburzenie osi 1.

Uwaga: kilka z tych kryteriów (np. kryteria włączenia 1 i 2, kryteria wykluczenia 3) zostały wybrane w celu wyraźnego ograniczenia heterogeniczności próbki w celu zwiększenia prawdopodobnej mocy badania w celu wykrycia różnic między grupami, biorąc pod uwagę potencjalnie subtelną różnicę między metodami leczenia.

Obliczenia wielkości próby Naszym celem jest rekrutacja 40 pacjentów do każdej grupy (łącznie n=120). Obliczenia wielkości próby dla badania przeprowadzono na podstawie odchylenia standardowego wewnątrz grupy wynoszącego 12,9 (było to odchylenie standardowe dla wizyty początkowej do ostatniej wizyty studyjnej w naszym badaniu SBrTMS) oraz różnicy między grupami wynoszącej 5,0 punktów. Przy alfa 0,05 badanie będzie miało moc 0,87, aby wykryć różnicę w wynikach końcowych między 3 grupami (obliczenia w PASS 8.0).

Pomiary kliniczne Zmienne demograficzne i potencjalne współzmienne będą rejestrowane na początku badania po przeprowadzeniu wywiadu klinicznego. Obejmują one czas trwania obecnego epizodu, lata od pierwszego rozpoznania, liczbę poprzednich epizodów, rodzaj i dawkę obecnego i wcześniejszego leczenia oraz wywiad rodzinny w zakresie zaburzeń nastroju.

Pomiary kliniczne zostaną przeprowadzone podczas randomizacji, po 3 i 6 tygodniach (oraz po 9 tygodniach u pacjentów w fazie przedłużenia), a także podczas ocen kontrolnych. Przeszkolony oceniający, który jest ślepy na rodzaj leczenia, zastosuje wszystkie środki. Osoby oceniające będą musiały zachować >90% wiarygodności w podstawowych ocenach wyników w przypadku ocen z 6 miesięcznymi ocenami opartymi na wywiadach nagranych na wideo.

Aby zapewnić porównywalność z poprzednimi badaniami, główną zmienną wyniku będzie 17-itemowa Skala Oceny Depresji Hamiltona (HAMD). Inne środki oceny wyników będą obejmować Skalę Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS), Kwestionariusz Depresji Becka (BDI), Krótką Skalę Oceny Psychiatrycznej (BPRS) oraz wywiad w celu zarejestrowania subiektywnych doświadczeń TMS i wszelkich zdarzeń niepożądanych. Końcowe wskaźniki odpowiedzi i remisji będą mierzone przy użyciu kryteriów punktacji standardowej skali ocen, ale pacjenci będą musieli osiągnąć te wyniki na koniec badania i podczas 2-tygodniowej oceny kontrolnej.

Oceny dokonane na początku badania w celu zbadania potencjalnych predyktorów odpowiedzi klinicznej będą obejmować ocenę melancholii CORE [33], miarę stylów rodzicielskich [34], inwentarz osobowości depresyjnej [35] oraz miarę lęku jako cechy Costello i Comreya [36].

Zestaw testów poznawczych zostanie przeprowadzony przed rozpoczęciem oraz po 3, 6 i 9 tygodniach w aktywnej fazie leczenia ze szczególnym naciskiem na uwagę i pamięć:

HVLT, kontrolowane ustne kojarzenie słów, tworzenie szlaków A&B, rozpiętość cyfr Włączenie tych środków do oceny potencjalnego korzystnego wpływu TMS na funkcje poznawcze pośredniczone czołowo, a także działanie jako kontrola bezpieczeństwa.

Terapia TMS TMS będzie podawany za pomocą stymulatora magnetycznego Medtronic Magpro30 z cewką 70 mm z ósemką. Przed rozpoczęciem leczenia TMS, pojedynczy impuls TMS zostanie wykorzystany do pomiaru spoczynkowych progów motorycznych (RMT) dla mięśnia odwodziciela krótkiego kciuka (APB) obustronnie u wszystkich pacjentów przy użyciu standardowych opublikowanych metod [30].

Parametry stymulacji rTMS będą podawane codziennie przez 5 dni w tygodniu dla wszystkich badanych:

Dwustronny:

Po lewej: 10 Hz, 100% RMT, 30 pociągów, czas trwania 5 sekund, 25-sekundowa przerwa między pociągami Po prawej: 1 Hz, 100% RMT, 1 ciąg 600 impulsów

Lewy jednostronny:

Po lewej: 10 Hz, 100% RMT, 30 pociągów, czas trwania 5 sekund, przerwa między pociągami 25 sekund Po prawej: jak wyżej, ALE, zastosowane z pozorowaną cewką firmy Medtronic Pozorowane: następujące zastosowanie z pozorowaną cewką Po lewej: 10 Hz, 100% RMT , 30 ciągów, czas trwania 5 sekund, 25-sekundowa przerwa między ciągami W prawo: 1 Hz, 100% RMT, 1 ciąg 600 impulsów Opuszczone sesje zostaną „odrobione” przez przedłużenie czasu trwania leczenia, ale tylko jedna opuszczona sesja zostanie dozwolone tygodniowo i tylko jedna opuszczona sesja z rzędu.

Lokalizacja stymulacji Będzie to zgodne ze standardowymi procedurami. Po pierwsze, miejsce optymalnej aktywacji mięśnia odwodziciela krótkiego kciuka w przeciwnej ręce zostanie zlokalizowane podczas stymulacji odpowiedniego obszaru kory ruchowej z intensywnością nadprogową. Ta strona zostanie zaznaczona na skórze głowy. Następnie zmierzymy 6 cm z przodu na powierzchni skóry głowy i zaznaczymy to tuszem. Ten punkt zostanie następnie wykorzystany jako miejsce stymulacji. Większość badań rTMS mierzyła 5 cm do przodu. Wykazano jednak, że skutkuje to konsekwentnie lokalizacją za grzbietowo-boczną PFC [37]. Opisany tutaj pomiar powinien skutkować bardziej spójnym leczeniem grzbietowo-bocznej PFC, ale nadal zapewniać znaczne nakładanie się stymulacji z ustalonym miejscem „5 cm”.

Obrazowanie Obrazowanie MRI zostanie przeprowadzone przed rozpoczęciem leczenia (wszyscy pacjenci) i, jeśli to możliwe, na końcu aktywnej fazy leczenia. Każdy pacjent zostanie poddany trójwymiarowemu, zorientowanemu strzałkowo, strukturalnemu rezonansowi magnetycznemu T1 na skanerze MRI 1,5 Tesli w Alfred (128 warstw). Analiza odległości skóry głowy od kory w korze przedczołowej oraz w miejscu stymulacji zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem wcześniej opublikowanych metod. Umożliwi to analizę post hoc zależności między odległością skóry głowy od kory mózgowej i reakcją na leczenie. Ponadto, jeśli to możliwe, pacjenci zostaną poddani dodatkowym pomiarom integralności dróg istoty białej (obrazowanie tensora dyfuzji) i aktywacji. Żadna z procedur skanowania nie będzie wymagała podania kontrastu.

Elektroencefalografia (EEG) EEG przed i po ostrej fazie leczenia posłuży do zbadania średniej bezwzględnej mocy spektralnej w 5 pasmach częstotliwości. Średnia moc absolutna (w mikrowoltach na herc do kwadratu) zostanie następnie obliczona w następujących 5 pasmach częstotliwości: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) i beta 2 (20,5-32,5 Hz). Aktywacja EEG / moc widmowa zostaną ocenione w spoczynku (oczy otwarte i zamknięte) oraz podczas zaangażowania poznawczego w kilka zadań.