Uno studio controllato in doppio cieco di rTMS nella depressione maggiore resistente al trattamento

Giustificazione del progetto

La TRD è chiaramente un grave problema di salute: la depressione è comune, si traduce in marcata morbilità e mortalità e un'ampia percentuale di pazienti non risponde o non può tollerare il trattamento standard. Lo sviluppo di nuovi trattamenti per questa condizione è senza dubbio necessario. Sono in corso sforzi internazionali per cercare di stabilire l'efficacia dell'HFL-TMS fino al punto in cui la tecnica può essere approvata dalle autorità di regolamentazione e introdotta clinicamente. Tuttavia, chiaramente il tasso di risposta a HFL-TMS non è ottimale per il suo uso diffuso.

L'obiettivo generale di questo programma di ricerca è quello di sviluppare metodi rTMS fino al punto in cui sono altamente rilevanti e applicabili alla pratica clinica. Nessuno dei sostanziali studi internazionali si sta concentrando su nuove applicazioni come SBrTMS. Di conseguenza, ci aspettiamo risultati positivi per cambiare il focus dell'applicazione e della pratica rTMS a livello nazionale e internazionale. Se possiamo seguire il nostro studio iniziale ben accolto di questa tecnica con un percorso comparativo sostanziale come previsto qui, fornirà prove sufficienti per l'adozione e il test più diffusi di SBrTMS come valida alternativa a HFL-TMS. In definitiva, questo o una sua modifica potrebbe diventare il metodo di somministrazione di rTMS preferito.

Inoltre, avremo una dimensione del campione sufficiente per iniziare a esplorare predittori significativi della risposta clinica, inclusi predittori di variabili biologiche, psicosociali/di personalità.

Ipotesi / Domande di ricerca

Ipotesi primaria

• Ipotesi 1: il trattamento con lato sinistro e SBrTMS si tradurrà entrambi in una maggiore riduzione dei punteggi HAMD e MADRS rispetto alla finta rTMS.
• Ipotesi 2: il trattamento con SBrTMS comporterà una maggiore riduzione dei punteggi HAMD e MADRS rispetto alla rTMS sinistra applicata da sola.

Ipotesi secondarie

• Più del 50% dei pazienti che rispondono al trattamento con rTMS continuerà a sperimentare benefici clinici da rTMS, come indicato dai punteggi HAMD e MADRS persistentemente bassi, a 6 mesi dopo il trattamento acuto.

Metodologia compresa la progettazione del progetto e la sequenza delle procedure

Design sperimentale

Lo studio prevederà 2 fasi di trattamento: una fase di trattamento acuto della durata di 3-9 settimane e una fase di trattamento di mantenimento, della durata di 52 settimane. Nelle prime 3 settimane della fase di trattamento acuto lo studio sarà randomizzato, in doppio cieco e controllato simulato con tre bracci:

1. SBrTMS
2. rTMS sinistra unilaterale
3. Sham rTMS

Prima della randomizzazione, i partecipanti saranno sottoposti a un EEG e una risonanza magnetica (vedi sotto per maggiori dettagli). L'EEG e la risonanza magnetica verranno ripetuti una volta durante la fase di trattamento attivo.

La randomizzazione avverrà tramite la generazione di una singola sequenza numerica del computer. I soggetti saranno randomizzati immediatamente prima dell'inizio della prima sessione di trattamento, dopo la misurazione delle soglie motorie bilaterali a riposo con medie standard [30].

Il trattamento acuto verrà somministrato quotidianamente, 5 giorni alla settimana inizialmente per tre settimane (ovvero 15 trattamenti). Dopo 3 settimane di trattamento verrà valutata la risposta e il cieco rotto. A questo punto i non responder (es. Punteggio HAM-D > 10) a cui è stato somministrato un trattamento attivo verranno offerte altre 3 settimane di trattamento con gli stessi parametri di trattamento. I soccorritori che hanno ricevuto un trattamento attivo entreranno nella fase di mantenimento. Alla settimana 6 verrà nuovamente valutata la risposta al trattamento e ai non responder verranno offerte le ultime 3 settimane di trattamento attivo mentre i responder entreranno nella fase di mantenimento. Alla settimana 9 la risposta sarà nuovamente valutata e i non responder cesseranno la loro partecipazione allo studio, mentre i responder continueranno nella fase di mantenimento. Per quanto riguarda il braccio di trattamento fittizio, i soggetti che rispondono al trattamento e hanno ricevuto un trattamento fittizio verranno interrotti dallo studio alla settimana 3. I soggetti classificati come non responder e che erano nel braccio di trattamento fittizio saranno randomizzati a uno dei due bracci di trattamento attivo e riceveranno altre 3 settimane di trattamento attivo.

La fase di mantenimento sarà in aperto e consisterà in trattamenti settimanali agli stessi parametri a cui i pazienti hanno inizialmente risposto, per un totale di 8 settimane. Il trattamento di mantenimento sarà poi ulteriormente ridotto a trattamenti quindicinali per 44 settimane. I pazienti saranno valutati clinicamente ogni 2 settimane. In caso di recidiva dei pazienti (ovvero un punteggio HAM-D >15 per 2 settimane consecutive), verrà loro offerto solo un trattamento attivo (ad es. nessun trattamento fittizio) per un massimo di sei settimane agli stessi parametri di stimolo a cui avevano precedentemente sperimentato una risposta.

Soggetti

Criteri di inclusione: i pazienti saranno inclusi se:

1. Avere una diagnosi DSM-IV di un episodio depressivo maggiore (SCID 11).
2. Età 18-85.
3. Avere depressione resistente al trattamento allo stadio II della classificazione Thase e Rush [31]; .e. non sono riusciti a ottenere una risposta clinica, o non hanno tollerato, almeno due studi antidepressivi separati di dose sufficiente per almeno 6 settimane.
4. Avere un punteggio della scala di valutazione della depressione di Hamilton > 20 (depressione moderata-grave). Includere solo un gruppo di soggetti gravemente malati limita il tasso di risposta al placebo [32]. Inoltre, questo ci consentirà di affrontare l'applicazione dei metodi rTMS nel sottogruppo di pazienti clinicamente più rilevante (oltre a contribuire a limitare l'eterogeneità di gruppo, un problema importante nella ricerca sulla depressione).
5. Non hanno avuto aumento o inizio di una nuova terapia antidepressiva (o altro psicoattivo) nelle 4 settimane precedenti lo screening.

Ulteriori criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno una condizione medica instabile, disturbo neurologico o qualsiasi storia di disturbo convulsivo o sono attualmente in gravidanza o in allattamento.
2. A parere dello sperimentatore, sono un rischio suicidario sufficiente da richiedere una terapia elettroconvulsiva immediata.
3. Avere una diagnosi DSM IV attuale di abuso di sostanze o disturbo da dipendenza, una diagnosi di disturbo di personalità (SCID II) o un altro disturbo dell'asse 1.

Nota: molti di questi criteri (ad es. i criteri di inclusione 1 e 2, i criteri di esclusione 3) sono stati selezionati per vincolare esplicitamente l'eterogeneità del campione per aumentare la probabile capacità dello studio di rilevare differenze tra i gruppi data la differenza potenzialmente sottile tra i metodi di trattamento.

Calcolo delle dimensioni del campione Il nostro obiettivo è reclutare 40 pazienti in ciascun gruppo (totale n=120). Il calcolo della dimensione del campione per lo studio è stato condotto sulla base della deviazione standard all'interno del gruppo di 12,9 (questa era la deviazione standard dal basale alla visita di studio finale nel nostro studio SBrTMS) e tra la differenza di gruppo di 5,0 punti. Con un alfa di 0,05 lo studio avrà una potenza di 0,87 per rilevare una differenza nei punteggi finali tra i 3 gruppi (calcolo in PASS 8.0).

Misure cliniche Le variabili demografiche e le potenziali co-variabili saranno registrate al basale dopo un colloquio clinico. Questi includeranno la durata dell'episodio attuale, gli anni dalla prima diagnosi, il numero di episodi precedenti, il tipo e la dose del trattamento attuale e precedente e la storia familiare del disturbo dell'umore.

Le misure cliniche saranno eseguite alla randomizzazione, a 3 e 6 settimane (e 9 settimane nei pazienti nella fase di estensione) così come alle valutazioni di follow-up. Un valutatore addestrato che è cieco al tipo di trattamento somministrerà tutte le misure. Ai valutatori sarà richiesto di mantenere un'affidabilità> 90% sulle valutazioni dei risultati primari sulle valutazioni con valutazioni mensili 6 basate su interviste videoregistrate.

Per garantire la comparabilità con gli studi precedenti, la variabile di esito primaria sarà la Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) a 17 voci. Altre misure di esito includeranno la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), il Beck Depression Questionnaire (BDI), la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) e un'intervista per registrare le esperienze soggettive di TMS e qualsiasi evento avverso. I tassi finali di risposta e remissione saranno misurati utilizzando i criteri del punteggio della scala di valutazione standard, ma i pazienti dovranno raggiungere questi punteggi alla fine dello studio e alla valutazione di follow-up di 2 settimane.

Le valutazioni effettuate al basale per esplorare i potenziali predittori della risposta clinica includeranno la valutazione CORE della malinconia [33], la misura degli stili genitoriali [34], il Depressive Personality Inventory [35] e la misura dell'ansia di tratto di Costello e Comrey [36].

Una batteria di test cognitivi verrà somministrata prima dell'inizio e a 3, 6 e 9 settimane nella fase di trattamento attivo con un focus specifico su attenzione e memoria:

HVLT, Controlled oral word association, Trail making A&B, Digit Span L'inclusione di queste misure nella volontà valuterà i potenziali effetti benefici della TMS sulle funzioni cognitive mediate frontalmente e fungerà da controllo di sicurezza.

Trattamento TMS La TMS verrà somministrata con uno stimolatore magnetico Medtronic Magpro30 utilizzando una bobina a figura 8 da 70 mm. Prima dell'inizio del trattamento TMS, verrà utilizzata la TMS a impulso singolo per misurare le soglie motorie a riposo (RMT) per l'abduttore breve del pollice (APB) bilateralmente in tutti i soggetti utilizzando metodi standard pubblicati [30].

Parametri di stimolazione rTMS verrà somministrato su base giornaliera 5 giorni a settimana per tutti i soggetti:

Bilaterale:

A sinistra: 10 Hz, 100% RMT, 30 treni, 5 secondi di durata, 25 secondi di intervallo tra i treni A destra: 1 Hz, 100% RMT, 1 treno di 600 impulsi

Unilaterale sinistro:

Sinistra: 10 Hz, 100% RMT, 30 treni, durata 5 secondi, intervallo inter-treno di 25 secondi Destra: come sopra, MA, applicato con una finta bobina Medtronic Finta: quanto segue applicato con una finta bobina Sinistra: 10 Hz, 100% RMT , 30 treni, durata di 5 secondi, intervallo tra i treni di 25 secondi A destra: 1 Hz, 100% RMT, 1 treno di 600 impulsi consentito settimanalmente e solo una sessione persa di fila.

Localizzazione della stimolazione Seguirà le procedure standard. In primo luogo, verrà individuato il sito per l'attivazione ottimale del muscolo abduttore breve del pollice nella mano controlaterale stimolando la relativa regione corticale motoria ad intensità sopra-soglia. Questo sito sarà contrassegnato sul cuoio capelluto. Misureremo quindi 6 cm anteriormente sulla superficie del cuoio capelluto e lo segneremo con l'inchiostro. Questo punto verrà quindi utilizzato come sito di stimolazione. La maggior parte degli studi rTMS ha misurato 5 cm anteriormente. Tuttavia, è stato dimostrato che ciò si traduce costantemente in una localizzazione posteriore alla PFC dorsolaterale [37]. La misurazione qui descritta dovrebbe comportare un trattamento più coerente della PFC dorsolaterale, ma fornire comunque una notevole sovrapposizione di stimolazione con il sito stabilito di "5 cm".

Imaging L'imaging MRI verrà condotto prima dell'inizio del trattamento (tutti i soggetti) e alla fine della fase di trattamento attivo, ove possibile. Ogni soggetto verrà sottoposto a una scansione RM strutturale pesata T1 orientata sagittalmente 3D sullo scanner MRI da 1,5 Tesla presso l'Alfred (128 sezioni). L'analisi della distanza tra cuoio capelluto e corteccia nella corteccia prefrontale e nel sito di stimolazione sarà condotta utilizzando metodi precedentemente pubblicati. Ciò consentirà l'analisi post hoc della relazione tra il cuoio capelluto e la distanza della corteccia e la risposta al trattamento. Inoltre, ove possibile, i soggetti saranno sottoposti a misure aggiuntive dell'integrità del tratto della sostanza bianca (imaging del tensore di diffusione) e dell'attivazione. Nessuna delle procedure di scansione comporterà la somministrazione del contrasto.

Elettroencefalografia (EEG) L'EEG prima e dopo la fase acuta del trattamento verrà utilizzato per esaminare la potenza spettrale assoluta media entro 5 bande di frequenza. La potenza assoluta media (in microvolt al quadrato per hertz) sarà quindi calcolata all'interno delle seguenti 5 bande di frequenza: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) e beta 2 (20,5-32,5 Hz). L'attivazione/potenza spettrale dell'EEG sarà valutata a riposo (occhi aperti e chiusi) e durante l'impegno cognitivo in diversi compiti.