Kaksoissokkoutettu valekontrolloitu rTMS-koe hoitoa vastustavan vakavan masennuksen hoidossa

Perustelut hankkeelle

TRD on selkeästi merkittävä terveysongelma - masennus on yleistä, aiheuttaa huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta, ja suuri osa potilaista ei reagoi tai ei siedä standardihoitoa. Uusien hoitojen kehittäminen tähän sairauteen on epäilemättä tarpeen. Kansainväliset ponnistelut ovat käynnissä HFL-TMS:n tehokkuuden vahvistamiseksi siihen pisteeseen, että sääntelyviranomaiset voivat hyväksyä tekniikan ja ottaa sen käyttöön kliinisesti. HFL-TMS:n vastenopeus on kuitenkin selvästi epäoptimaalinen sen laajalle levinneelle käytölle.

Tämän tutkimusohjelman yleisenä tavoitteena on kehittää rTMS-menetelmiä siihen pisteeseen, jossa ne ovat erittäin relevantteja ja soveltuvia kliiniseen käytäntöön. Mikään merkittävistä kansainvälisistä tutkimuksista ei keskity uusiin sovelluksiin, kuten SBrTMS. Tämän seurauksena odotamme myönteisten tulosten muuttavan rTMS-sovelluksen ja -käytännön painopistettä kansallisesti ja kansainvälisesti. Jos voimme seurata hyvin vastaanotettua alustavaa tutkimustamme tästä tekniikasta tässä suunnitellulla merkittävällä vertailevalla polulla, se tarjoaa tarpeeksi todisteita SBrTMS:n laajemmalle käyttöönotolle ja testaamisesta elinkelpoisena vaihtoehtona HFL-TMS:lle. Viime kädessä tästä tai sen muunnoksesta voi tulla rTMS-hallintamenetelmä.

Lisäksi meillä on riittävä otoskoko, jotta voimme alkaa tutkia mielekkäitä kliinisen vasteen ennustajia, mukaan lukien biologiset, psykososiaaliset/persoonallisuusmuuttujien ennustajat.

Hypoteesit / tutkimuskysymykset

Ensisijainen hypoteesi

• Hypoteesi 1: Hoito vasemmanpuoleisella ja SBrTMS:llä johtaa molemmat HAMD- ja MADRS-pisteiden suurempaan laskuun kuin vale rTMS.
• Hypoteesi 2: SBrTMS-hoito johtaa HAMD- ja MADRS-pisteiden suurempaan laskuun kuin yksinään käytetty vasemmanpuoleinen rTMS.

Toissijaiset hypoteesit

• Yli 50 % rTMS-hoitoon reagoineista kokee edelleen kliinisiä hyötyjä rTMS:stä, kuten jatkuvasti alhaiset HAMD- ja MADRS-pisteet osoittavat, 6 kuukautta akuutin hoidon jälkeen.

Menetelmät, mukaan lukien projektin suunnittelu ja menettelyjen järjestys

Kokeellinen suunnittelu

Tutkimukseen kuuluu kaksi hoitovaihetta: akuutti hoitovaihe, joka kestää 3-9 viikkoa, ja ylläpitohoitovaihe, joka kestää 52 viikkoa. Akuutin hoitovaiheen kolmen ensimmäisen viikon aikana tutkimus satunnaistetaan, kaksoissokkoutetaan ja valekontrolloidaan kolmella haaralla:

1. SBrTMS
2. Yksipuolinen vasen rTMS
3. Huijaus rTMS

Ennen satunnaistamista osallistujille tehdään EEG ja MRI (katso lisätietoja alta). EEG ja MRI toistetaan kerran aktiivisen hoitovaiheen aikana.

Satunnaistaminen tapahtuu luomalla yksittäinen tietokonenumerosarja. Koehenkilöt satunnaistetaan välittömästi ennen ensimmäisen hoitokerran alkua kahdenvälisten lepomotoristen kynnysten mittaamisen jälkeen standardikeinoilla [30].

Akuuttia hoitoa annetaan päivittäin, 5 päivänä viikossa, aluksi kolmen viikon ajan (eli 15 hoitoa). Kolmen viikon hoitovaste arvioidaan ja sokea katkaistaan. Tässä vaiheessa vastaamattomat (esim. HAM-D-pistemäärä > 10), jotka ovat saaneet aktiivista hoitoa, tarjotaan 3 lisäviikkoa hoitoa samoilla hoitoparametreilla. Aktiivihoitoa saaneet vasteet siirtyvät ylläpitovaiheeseen. Viikolla 6 hoitovastetta arvioidaan uudelleen ja niille, jotka eivät reagoi, tarjotaan viimeiset 3 viikkoa aktiivista hoitoa, kun taas vasteen saaneet siirtyvät ylläpitovaiheeseen. Viikolla 9 vastetta arvioidaan uudelleen ja vastaamattomat lopettavat osallistumisensa tutkimukseen, kun taas vastaajat jatkavat ylläpitovaiheeseen. Mitä tulee valehoitoon, kohteet, jotka reagoivat hoitoon ja saivat valehoitoa, lopetetaan tutkimuksesta viikolla 3. Potilaat, jotka on luokiteltu ei-vastettaviksi ja jotka olivat näennäishoitoryhmässä, satunnaistetaan toiseen kahdesta aktiivisesta hoitoryhmästä ja saavat vielä 3 viikkoa aktiivista hoitoa.

Ylläpitovaihe on avoin ja koostuu viikoittaisista hoidoista samoilla parametreilla, joihin potilaat alun perin reagoivat, yhteensä 8 viikon ajan. Ylläpitohoitoa vähennetään sitten edelleen kahden viikon välein 44 viikon ajan. Potilaat arvioidaan kliinisesti 2 viikon välein. Jos potilaat uusiutuvat (eli HAM-D-pisteet >15 kahden peräkkäisen viikon ajan), heille tarjotaan vain aktiivista hoitoa (ts. ei näennäistä hoitoa) enintään kuuden viikon ajan samoilla ärsykeparametreilla, joihin he ovat aiemmin saaneet vasteen.

Aiheet

Osallistumiskriteerit: Potilaat otetaan mukaan, jos he:

1. Sinulla on DSM-IV-diagnoosi vakavasta masennusjaksosta (SCID 11).
2. Ikäraja 18-85.
3. sinulla on hoitoresistentti masennus Thase- ja Rush-luokituksen II-vaiheessa [31]; .e. eivät ole saavuttaneet kliinistä vastetta tai eivät sietäneet vähintään kahta erillistä masennuslääketutkimusta riittävällä annoksella vähintään 6 viikon ajan.
4. Hamiltonin masennusasteikon pistemäärä on > 20 (kohtalainen - vaikea masennus). Vain vakavasti sairaiden koehenkilöiden ottaminen mukaan rajoittaa lumelääkevastetta [32]. Lisäksi tämä antaa meille mahdollisuuden käsitellä rTMS-menetelmien soveltamista kliinisesti merkittävimmässä potilasalaryhmässä (auttaa lisäksi rajoittamaan ryhmien heterogeenisuutta, joka on keskeinen ongelma masennustutkimuksessa).
5. Heillä ei ole lisääntynyt tai aloitettu uutta masennuslääkehoitoa (tai muuta psykoaktiivista) seulontaa edeltäneiden 4 viikon aikana.

Muut poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on epävakaa lääketieteellinen tila, neurologinen häiriö tai jokin kohtaushäiriö tai jotka ovat tällä hetkellä raskaana tai imettävät.
2. Ovat tutkijan mielestä riittävä itsemurhariski vaatimaan välitöntä sähkökouristushoitoa.
3. Sinulla on nykyinen DSM IV -diagnoosi päihteiden väärinkäytöstä tai riippuvuushäiriöstä, persoonallisuushäiriö (SCID II) tai muu akselin 1 häiriö.

Huomaa: useat näistä kriteereistä (esim. Sisällyskriteerit 1 ja 2, poissulkemiskriteerit 3) on valittu rajoittamaan eksplisiittisesti näytteen heterogeenisyyttä lisäämään tutkimuksen todennäköistä kykyä havaita eroja ryhmien välillä ottaen huomioon hoitomenetelmien mahdollisesti hienovarainen ero.

Otoskokolaskelmat Pyrimme saamaan kuhunkin ryhmään 40 potilasta (yhteensä n=120). Tutkimuksen otoskoon laskenta perustui ryhmän sisäiseen keskihajontaan, joka oli 12,9 (tämä oli standardipoikkeama lähtötilanteesta viimeiseen tutkimuskäyntiin SBrTMS-tutkimuksessamme) ja 5,0 pisteen ryhmän väliseen eroon. Kun alfa on 0,05, tutkimuksen teho on 0,87 havaita ero loppupisteissä kolmen ryhmän välillä (laskettu PASS 8.0:ssa).

Kliiniset toimenpiteet Demografiset muuttujat ja mahdolliset yhteismuuttujat kirjataan lähtötilanteessa kliinisen haastattelun jälkeen. Näitä ovat nykyisen jakson kesto, vuodet ensimmäisestä diagnoosista, aikaisempien jaksojen lukumäärä, nykyisen ja aikaisemman hoidon tyyppi ja annos sekä mielialahäiriön perhehistoria.

Kliiniset mittaukset suoritetaan satunnaistuksen yhteydessä, 3. ja 6. viikon kohdalla (ja jatkovaiheessa olevilla potilailla 9 viikon kuluttua) sekä seuranta-arvioinneissa. Koulutettu arvioija, joka on sokea hoitotyypeille, antaa kaikki toimenpiteet. Arvioijien on säilytettävä yli 90 prosentin luotettavuus arvioiden ensisijaisten tulosten arvioinnissa kuuden kuukauden välein, jotka perustuvat videohaastatteluihin.

Vertailukelpoisuuden varmistamiseksi aikaisempien tutkimusten kanssa ensisijainen tulosmuuttuja on 17-pisteinen Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD). Muita tulosmittauksia ovat Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Questionnaire (BDI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) ja haastattelu, jossa kirjataan subjektiiviset kokemukset TMS:stä ja mahdollisista haittatapahtumista. Lopulliset vaste- ja remissioasteet mitataan käyttämällä tavallisia arviointiasteikon pisteytyskriteerejä, mutta potilaiden on saavutettava nämä pisteet tutkimuksen lopussa ja 2 viikon seuranta-arvioinnissa.

Kliinisen vasteen mahdollisten ennustajien tutkimiseksi lähtötilanteessa tehtyihin arvioihin kuuluvat melankolian CORE-luokitus [33], vanhempien tyylien mitta [34], masennuspersoonallisuuskartoitus [35] ja Costello- ja Comrey-piirteiden ahdistusmitta [36].

Kognitiiviset testit suoritetaan ennen aloittamista ja 3, 6 ja 9 viikon aktiivisessa hoitovaiheessa keskittyen erityisesti huomiokykyyn ja muistiin:

HVLT, Kontrolloitu suullinen sanaassosiaatio, Jäljen tekeminen A&B, Numeroväli Näiden toimenpiteiden sisällyttäminen tutkimukseen arvioi TMS:n mahdollisia hyödyllisiä vaikutuksia frontaalisesti välittyviin kognitiivisiin toimintoihin sekä toimii turvallisuustarkastuksena.

TMS-hoito TMS annetaan Medtronic Magpro30 -magneettistimulaattorilla käyttäen 70 mm:n 8 kelaa. Ennen TMS-hoidon aloittamista yhden pulssin TMS:llä mitataan lepomotoriset kynnykset (RMT) abductor pollicis breviksen (APB) molemmin puolin kaikilla koehenkilöillä käyttäen standardeja julkaistuja menetelmiä [30].

Stimulaatioparametrit rTMS:ää annetaan päivittäin 5 päivänä viikossa kaikille koehenkilöille:

Kahdenvälinen:

Vasen: 10 Hz, 100 % RMT, 30 junaa, 5 sekunnin kesto, 25 sekunnin junien välinen aika Oikea: 1 Hz, 100 % RMT, 1 juna 600 pulssia

Vasen yksipuolinen:

Vasen: 10 Hz, 100 % RMT, 30 junaa, kesto 5 sekuntia, 25 sekuntia junien välissä Oikealla: kuten yllä, MUTTA, käytetty Medtronic-huijauskelalla Huijaus: seuraavaa käytetty valekelalla Vasen: 10 Hz, 100 % RMT , 30 junaa, kesto 5 sekuntia, 25 sekuntia junien välissä Oikealla: 1 Hz, 100 % RMT, 1 600 pulssin juna. Puuttuneet istunnot korvataan hoidon keston pidennyksellä, mutta vain yksi jäänyt istunto sallittu viikoittain ja vain yksi jäänyt istunto peräkkäin.

Stimuloinnin lokalisointi Tämä tapahtuu vakiomenettelyjen mukaisesti. Ensinnäkin vastapuolen käden abductor pollicis brevis -lihaksen optimaalisen aktivoitumisen kohta sijoitetaan samalla kun stimuloidaan asianmukaista motorista aivokuoren aluetta kynnyksen yläpuolella olevalla intensiteetillä. Tämä paikka merkitään päänahaan. Mittaa sitten 6 cm etupuolelta päänahan pinnalta ja merkitse se musteella. Tätä pistettä käytetään sitten stimulaatiopaikkana. Suurin osa rTMS-tutkimuksista on mitattu 5 cm etupuolelta. Tämän on kuitenkin osoitettu johtavan johdonmukaisesti lokalisaatioon, joka on dorsolateraalisen PFC:n takana [37]. Tässä kuvatun mittauksen pitäisi johtaa johdonmukaisempaan dorsolateraalisen PFC:n hoitoon, mutta silti saada aikaan huomattava stimulaatiopäällekkäisyys vakiintuneen "5 cm" -kohdan kanssa.

Kuvaus MRI-kuvaus tehdään ennen hoidon aloittamista (kaikki koehenkilöt) ja mahdollisuuksien mukaan aktiivisen hoitovaiheen lopussa. Jokaiselle koehenkilölle tehdään 3D-sagittaalisesti orientoitu T1-painotettu rakenteellinen MR-skannaus Alfredin 1,5 Teslan magneettikuvauslaitteella (128 siivua). Päänahan ja aivokuoren välisen etäisyyden analyysi prefrontaalisessa aivokuoressa ja stimulaatiokohdassa suoritetaan aiemmin julkaistuilla menetelmillä. Tämä mahdollistaa päänahan ja aivokuoren välisen etäisyyden ja hoitovasteen välisen suhteen post hoc -analyysin. Lisäksi mahdollisuuksien mukaan koehenkilöille tehdään lisämittauksia valkoisen aineen kanavan eheydestä (diffuusiotensorikuvaus) ja aktivaatiosta. Mikään skannaustoimenpiteistä ei sisällä varjoaineen antamista.

Elektroenkefalografia (EEG) EEG:tä ennen hoidon akuuttia vaihetta ja sen jälkeen käytetään tutkimaan keskimääräistä absoluuttista spektritehoa 5 taajuuskaistalla. Keskimääräinen absoluuttinen teho (neliöityinä mikrovoltteina hertsiä kohti) lasketaan sitten seuraavilla 5 taajuuskaistalla: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beeta 1 (12,5-20,5 Hz) ja beeta 2 (20,5-32,5 Hz). EEG-aktivaatio/spektriteho arvioidaan levossa (silmät auki ja kiinni) ja kognitiivisen sitoutumisen aikana useissa tehtävissä.