Eine doppelblinde, scheinkontrollierte Studie mit rTMS bei behandlungsresistenter Major Depression

Begründung für das Projekt

TRD ist eindeutig ein großes Gesundheitsproblem – Depressionen sind weit verbreitet, führen zu einer deutlichen Morbidität und Mortalität, und ein großer Prozentsatz der Patienten spricht nicht auf eine Standardbehandlung an oder verträgt sie nicht. Die Entwicklung neuer Behandlungen für diesen Zustand ist zweifellos erforderlich. Internationale Bemühungen sind im Gange, um die Wirksamkeit von HFL-TMS bis zu dem Punkt zu etablieren, an dem die Technik von den Regulierungsbehörden zugelassen und klinisch eingeführt werden kann. Die Ansprechrate auf HFL-TMS ist jedoch eindeutig suboptimal für seine weitverbreitete Verwendung.

Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprogramms ist es, rTMS-Methoden so weit zu entwickeln, dass sie für die klinische Praxis von hoher Relevanz und Anwendbarkeit sind. Keine der umfangreichen internationalen Studien konzentriert sich auf neuartige Anwendungen wie SBrTMS. Als Ergebnis erwarten wir, dass positive Ergebnisse den Fokus der rTMS-Anwendung und -Praxis national und international verändern werden. Wenn wir unserer gut aufgenommenen ersten Studie zu dieser Technik wie hier geplant einen umfangreichen Vergleichspfad folgen lassen können, wird dies genügend Beweise für die breitere Einführung und Erprobung von SBrTMS als praktikable Alternative zu HFL-TMS liefern. Letztendlich kann dies oder eine Modifikation davon die rTMS-Verwaltungsmethode der Wahl werden.

Darüber hinaus werden wir über eine ausreichende Stichprobengröße verfügen, um mit der Untersuchung aussagekräftiger Prädiktoren für das klinische Ansprechen zu beginnen, einschließlich biologischer, psychosozialer/persönlichkeitsvariablen Prädiktoren.

Hypothesen / Forschungsfragen

Primäre Hypothese

• Hypothese 1: Die Behandlung mit linksseitiger und SBrTMS führt beide zu einer stärkeren Reduktion der HAMD- und MADRS-Scores als die Schein-rTMS.
• Hypothese 2: Die Behandlung mit SBrTMS führt zu einer stärkeren Reduktion der HAMD- und MADRS-Scores als die alleinige Anwendung der linksseitigen rTMS.

Sekundäre Hypothesen

• Mehr als 50 % der Patienten, die auf die rTMS auf die Behandlung ansprechen, werden 6 Monate nach der akuten Behandlung weiterhin klinische Vorteile durch die rTMS erfahren, was durch anhaltend niedrige HAMD- und MADRS-Scores angezeigt wird.

Methodik einschließlich Projektdesign und Verfahrensablauf

Experimentelles Design

Die Studie umfasst 2 Behandlungsphasen: eine akute Behandlungsphase von 3-9 Wochen Dauer und eine Erhaltungsbehandlungsphase von 52 Wochen. In den ersten 3 Wochen der akuten Behandlungsphase wird die Studie randomisiert, doppelblind und scheinkontrolliert mit drei Armen durchgeführt:

1. SBrTMS
2. Einseitige linke rTMS
3. Schein-rTMS

Vor der Randomisierung werden die Teilnehmer einem EEG und einer MRT unterzogen (weitere Einzelheiten siehe unten). EEG und MRT werden während der aktiven Behandlungsphase einmal wiederholt.

Die Randomisierung erfolgt über die Generierung einer einzelnen Computernummernfolge. Die Probanden werden unmittelbar vor Beginn der ersten Behandlungssitzung randomisiert, nach der Messung der bilateralen motorischen Ruheschwellen mit Standardmitteln [30].

Die Akutbehandlung wird zunächst drei Wochen lang täglich an fünf Tagen pro Woche durchgeführt (d. h. 15 Behandlungen). Nach 3 Wochen Behandlung wird das Ansprechen beurteilt und die Blindheit gebrochen. Zu diesem Zeitpunkt sind Non-Responder (d.h. HAM-D-Score > 10), die eine aktive Behandlung erhalten haben, wird eine zusätzliche 3-wöchige Behandlung mit den gleichen Behandlungsparametern angeboten. Responder, die eine aktive Behandlung erhalten haben, treten in die Erhaltungsphase ein. In Woche 6 wird das Ansprechen auf die Behandlung erneut beurteilt und Non-Respondern werden die letzten 3 Wochen einer aktiven Behandlung angeboten, während Responder in die Erhaltungsphase eintreten. In Woche 9 wird das Ansprechen erneut bewertet und Non-Responder beenden ihre Teilnahme an der Studie, während Responder mit der Erhaltungsphase fortfahren. In Bezug auf den Scheinbehandlungsarm werden Probanden, die auf die Behandlung ansprechen und eine Scheinbehandlung erhalten haben, in Woche 3 aus der Studie ausgeschlossen. Die Patienten, die als Non-Responder eingestuft wurden und im Arm der Scheinbehandlung waren, werden randomisiert einem der beiden Arme mit aktiver Behandlung zugeteilt und erhalten weitere 3 Wochen aktiver Behandlung.

Die Erhaltungsphase wird offen sein und besteht aus wöchentlichen Behandlungen mit den gleichen Parametern, auf die die Patienten anfänglich angesprochen haben, für insgesamt 8 Wochen. Die Erhaltungsbehandlung wird dann für 44 Wochen weiter auf zweiwöchentliche Behandlungen reduziert. Die Patienten werden alle 2 Wochen klinisch untersucht. Sollten Patienten einen Rückfall erleiden (d. h. ein HAM-D-Score von > 15 für 2 aufeinanderfolgende Wochen), wird ihnen nur eine aktive Behandlung angeboten (d. h. keine Scheinbehandlung) für bis zu sechs Wochen bei den gleichen Stimulusparametern, auf die sie zuvor eine Reaktion erfahren haben.

Fächer

Einschlusskriterien: Patienten werden aufgenommen, wenn sie:

1. Haben Sie eine DSM-IV-Diagnose einer schweren depressiven Episode (SCID 11).
2. Alter 18-85.
3. eine behandlungsresistente Depression im Stadium II der Thase-and-Rush-Klassifikation haben [31]; .e. mindestens zwei separate Antidepressiva-Studien mit ausreichender Dosis über mindestens 6 Wochen kein klinisches Ansprechen erzielt haben oder diese nicht vertragen haben.
4. Haben Sie einen Hamilton Depression Rating Scale Score von > 20 (mittelschwere bis schwere Depression). Die Einbeziehung nur einer schwerkranken Gruppe von Probanden begrenzt die Placebo-Ansprechrate [32]. Darüber hinaus wird uns dies ermöglichen, die Anwendung von rTMS-Methoden in der klinisch relevantesten Untergruppe von Patienten anzugehen (zusätzlich dazu beitragen, die Gruppenheterogenität einzuschränken, ein wichtiges Thema in der Depressionsforschung).
5. Hatten in den 4 Wochen vor dem Screening keine Erhöhung oder Einleitung einer neuen antidepressiven (oder anderen psychoaktiven) Therapie.

Zusätzliche Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die einen instabilen Gesundheitszustand, eine neurologische Störung oder Anfallsleiden in der Vorgeschichte haben oder derzeit schwanger sind oder stillen.
2. Nach Ansicht des Prüfarztes besteht ein ausreichendes Suizidrisiko, um eine sofortige Elektrokrampftherapie zu erfordern.
3. Eine aktuelle DSM IV-Diagnose von Drogenmissbrauch oder Abhängigkeitsstörung, eine Diagnose einer Persönlichkeitsstörung (SCID II) oder einer anderen Achse-1-Störung haben.

Bitte beachten Sie: Einige dieser Kriterien (z. Einschlusskriterien 1 und 2, Ausschlusskriterien 3) wurden ausgewählt, um die Heterogenität der Stichprobe explizit einzuschränken, um die wahrscheinliche Aussagekraft der Studie zu erhöhen, Unterschiede zwischen den Gruppen zu erkennen, angesichts des möglicherweise geringfügigen Unterschieds zwischen den Behandlungsmethoden.

Berechnung der Stichprobengröße Unser Ziel ist es, 40 Patienten in jede Gruppe zu rekrutieren (insgesamt n=120). Die Berechnung der Stichprobengröße für die Studie wurde basierend auf der Standardabweichung innerhalb der Gruppe von 12,9 (dies war die Standardabweichung für den Ausgangswert bis zum Abschluss der Studienvisite in unserer SBrTMS-Studie) und einer Differenz zwischen den Gruppen von 5,0 Punkten durchgeführt. Bei einem Alpha von 0,05 hat die Studie eine Power von 0,87, um einen Unterschied in den Endwerten zwischen den 3 Gruppen zu erkennen (Berechnung in PASS 8.0).

Klinische Messungen Demografische Variablen und potenzielle Kovariaten werden nach einem klinischen Interview zu Studienbeginn erfasst. Dazu gehören die Dauer der aktuellen Episode, Jahre seit der ersten Diagnose, Anzahl früherer Episoden, Art und Dosis der aktuellen und früheren Behandlung sowie die familiäre Vorgeschichte von affektiven Störungen.

Klinische Maßnahmen werden bei der Randomisierung, nach 3 und 6 Wochen (und 9 Wochen bei den Patienten in der Verlängerungsphase) sowie bei den Nachsorgeuntersuchungen durchgeführt. Alle Maßnahmen werden von einem geschulten Rater durchgeführt, der für die Behandlungsart blind ist. Die Bewerter müssen eine Zuverlässigkeit von >90 % bei den primären Ergebnisbewertungen bei Bewertungen mit 6 monatlichen Bewertungen auf der Grundlage von auf Video aufgezeichneten Interviews aufrechterhalten.

Um die Vergleichbarkeit mit früheren Studien zu gewährleisten, wird die primäre Ergebnisvariable die 17 Punkte umfassende Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) sein. Weitere Ergebnismessungen umfassen die Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), den Beck Depression Questionnaire (BDI), die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) und ein Interview zur Aufzeichnung der subjektiven Erfahrungen mit TMS und etwaiger Nebenwirkungen. Die endgültigen Ansprech- und Remissionsraten werden anhand der Bewertungskriterien der Standardbewertungsskala gemessen, aber die Patienten müssen diese Bewertungen am Ende der Studie und bei der 2-wöchigen Nachuntersuchung erreichen.

Zu Studienbeginn durchgeführte Bewertungen zur Untersuchung potenzieller Prädiktoren für das klinische Ansprechen umfassen die CORE-Bewertung von Melancholie [33], das Maß für elterliche Stile [34], das Depressive Personality Inventory [35] und das Costello- und Comrey-Merkmal für Angst [36].

Vor Beginn und nach 3, 6 und 9 Wochen in der aktiven Behandlungsphase wird eine Reihe von kognitiven Tests mit besonderem Fokus auf Aufmerksamkeit und Gedächtnis durchgeführt:

HVLT, Controlled Oral Word Association, Trail Making A&B, Digit Span Die Einbeziehung dieser Maßnahmen in die wird die potenziellen positiven Auswirkungen von TMS auf frontal vermittelte kognitive Funktionen bewerten und als Sicherheitsüberprüfung dienen.

TMS-Behandlung TMS wird mit einem Medtronic Magpro30-Magnetstimulator unter Verwendung einer 70-mm-8er-Spule verabreicht. Vor Beginn der TMS-Behandlung wird Einzelpuls-TMS verwendet, um die motorischen Ruheschwellen (RMT) für den M. abductor pollicis brevis (APB) bilateral bei allen Probanden unter Verwendung von veröffentlichten Standardmethoden zu messen [30].

Stimulationsparameter rTMS wird täglich an 5 Tagen pro Woche für alle Probanden verabreicht:

Bilateral:

Links: 10 Hz, 100 % RMT, 30 Züge, 5 Sekunden Dauer, 25 Sekunden Intervall zwischen den Zügen. Rechts: 1 Hz, 100 % RMT, 1 Zug mit 600 Impulsen

Links einseitig:

Links: 10 Hz, 100 % RMT, 30 Züge, 5 Sekunden Dauer, 25 Sekunden Intervall zwischen den Zügen. Rechts: wie oben, ABER, angewendet mit einer Scheinspule von Medtronic. Schein: Folgendes wird mit einer Scheinspule angewendet. Links: 10 Hz, 100 % RMT , 30 Züge, 5 Sekunden Dauer, 25 Sekunden Intervall zwischen den Zügen Rechts: 1 Hz, 100 % RMT, 1 Zug mit 600 Impulsen Versäumte Sitzungen werden durch eine Verlängerung der Behandlungsdauer „nachgeholt“, aber nur eine verpasste Sitzung erlaubt wöchentlich und nur eine verpasste Sitzung in Folge.

Stimulationslokalisierung Dies wird Standardverfahren folgen. Zunächst wird der Ort für die optimale Aktivierung des Musculus abductor pollicis brevis in der kontralateralen Hand lokalisiert, während die relevante motorische kortikale Region mit überschwelliger Intensität stimuliert wird. Diese Stelle wird auf der Kopfhaut markiert. Wir messen dann 6 cm anterior auf der Kopfhautoberfläche und markieren sie mit Tinte. Dieser Punkt wird dann als Ort der Stimulation verwendet. Die Mehrheit der rTMS-Studien hat 5 cm anterior gemessen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass dies konsequent zu einer Lokalisation hinter dem dorsolateralen PFC führt [37]. Die hier beschriebene Messung sollte zu einer konsistenteren Behandlung der dorsolateralen PFC führen, aber immer noch eine beträchtliche Stimulationsüberlappung mit der etablierten „5 cm“-Stelle bieten.

Bildgebende MRT-Bildgebung wird vor Beginn der Behandlung (alle Probanden) und nach Möglichkeit am Ende der aktiven Behandlungsphase durchgeführt. Jeder Proband wird einem sagittal orientierten 3D-T1-gewichteten strukturellen MR-Scan auf dem 1,5-Tesla-MRT-Scanner im Alfred unterzogen (128 Schichten). Die Analyse des Abstands zwischen Kopfhaut und Kortex im präfrontalen Kortex und an der Stimulationsstelle wird unter Verwendung zuvor veröffentlichter Methoden durchgeführt. Dies ermöglicht die Post-hoc-Analyse der Beziehung zwischen dem Abstand zwischen Kopfhaut und Kortex und dem Ansprechen auf die Behandlung. Darüber hinaus werden die Probanden nach Möglichkeit zusätzlichen Messungen der Integrität des Trakts der weißen Substanz (Diffusions-Tensor-Bildgebung) und Aktivierung unterzogen. Keines der Scanverfahren beinhaltet die Verabreichung von Kontrastmitteln.

Elektroenzephalographie (EEG) Das EEG vor und nach der Akutphase der Behandlung wird verwendet, um die mittlere absolute spektrale Leistung innerhalb von 5 Frequenzbändern zu untersuchen. Die mittlere absolute Leistung (in Quadratmikrovolt pro Hertz) wird dann innerhalb der folgenden 5 Frequenzbänder berechnet: Delta (0,5–3,5 Hz), Theta (3,5–7,5 Hz); Alpha (7,5–12,5 Hz); Beta 1 (12,5–20,5 Hz) und Beta 2 (20,5–32,5 Hz). Die EEG-Aktivierung / Spektralleistung wird in Ruhe (Augen offen und geschlossen) und während der kognitiven Beschäftigung bei mehreren Aufgaben bewertet.