Et dobbeltblindt falsk kontrolleret forsøg med rTMS til behandling af resistent svær depression

Begrundelse for projektet

TRD er helt klart et stort sundhedsproblem - depression er almindelig, resulterer i markant morbiditet og dødelighed, og en stor procentdel af patienterne reagerer ikke på eller kan ikke tolerere standardbehandling. Udviklingen af ​​nye behandlinger for denne tilstand er uden tvivl påkrævet. Internationale bestræbelser er i gang for at forsøge at fastslå effektiviteten af ​​HFL-TMS til det punkt, hvor teknikken kan blive godkendt af regulerende myndigheder og klinisk introduceret. Det er dog klart, at responsraten på HFL-TMS er suboptimal for dens udbredte anvendelse.

Det overordnede mål med dette forskningsprogram er at udvikle rTMS-metoder til det punkt, hvor de er yderst relevante og anvendelige til klinisk praksis. Ingen af ​​de betydelige internationale undersøgelser fokuserer på nye applikationer såsom SBrTMS. Som et resultat forventer vi, at positive resultater ændrer fokus for rTMS-anvendelse og praksis nationalt og internationalt. Hvis vi kan følge vores godt modtagne indledende undersøgelse af denne teknik med et væsentligt sammenlignende spor som planlagt her, vil det give tilstrækkeligt bevis for den mere udbredte indførelse og test af SBrTMS som et levedygtigt alternativ til HFL-TMS. I sidste ende kan dette eller en ændring af det blive den foretrukne rTMS-administrationsmetode.

Derudover vil vi have en tilstrækkelig stikprøvestørrelse til at begynde at udforske meningsfulde prædiktorer for klinisk respons, herunder biologiske, psykosociale/personlighedsvariable prædiktorer.

Hypoteser / Forskningsspørgsmål

Primær hypotese

• Hypotese 1: Behandling med venstre side og SBrTMS vil begge resultere i en større reduktion i HAMD og MADRS score end sham rTMS.
• Hypotese 2: Behandling med SBrTMS vil resultere i en større reduktion i HAMD- og MADRS-score end venstresidet rTMS anvendt alene.

Sekundære hypoteser

• Mere end 50 % af de, der reagerer på rTMS, vil fortsat opleve kliniske fordele ved rTMS, som indekseret ved vedvarende lave HAMD- og MADRS-score, 6 måneder efter akut behandling.

Metode inklusive projektdesign og rækkefølge af procedurer

Eksperimentelt design

Studiet vil involvere en 2 behandlingsfaser: en akut behandlingsfase af 3-9 ugers varighed og en vedligeholdelsesbehandlingsfase, der varer 52 uger. I de første 3 uger af den akutte behandlingsfase vil undersøgelsen være randomiseret, dobbeltblind og sham-kontrolleret med tre arme:

1. SBrTMS
2. Ensidig venstre rTMS
3. Sham rTMS

Forud for randomisering vil deltagerne gennemgå en EEG og MR (se nedenfor for flere detaljer). EEG og MR vil blive gentaget én gang i den aktive behandlingsfase.

Randomisering vil ske via generering af en enkelt computernummersekvens. Forsøgspersoner vil blive randomiseret umiddelbart før påbegyndelse af den første behandlingssession, efter måling af bilaterale hvilemotoriske tærskler med standardmidler [30].

Akut behandling vil blive administreret dagligt 5 dage om ugen i første omgang i tre uger (dvs. 15 behandlinger). Efter 3 ugers behandling vil respons blive vurderet og blinden knækket. På dette tidspunkt ikke-reagerende (dvs. HAM-D score > 10), som har været i aktiv behandling, vil blive tilbudt yderligere 3 ugers behandling ved samme behandlingsparametre. Respondenter, der har modtaget aktiv behandling, går ind i vedligeholdelsesfasen. I uge 6 vil behandlingsrespons igen blive vurderet, og ikke-responderende vil blive tilbudt de sidste 3 ugers aktiv behandling, mens respondere vil gå ind i vedligeholdelsesfasen. I uge 9 vil svaret igen blive vurderet, og ikke-responderende vil ophøre med at deltage i forsøget, mens respondenter vil fortsætte til vedligeholdelsesfasen. Med hensyn til sham-behandlingsarmen vil forsøgspersoner, der reagerer på behandling og modtog sham-behandling, blive afbrudt fra undersøgelsen i uge 3. De forsøgspersoner, der er klassificeret som ikke-responderende og var i den falske behandlingsarm, vil blive randomiseret til en af ​​de to aktive behandlingsarme og modtage yderligere 3 ugers aktiv behandling.

Vedligeholdelsesfasen vil være åben og bestå af ugentlige behandlinger med de samme parametre, som patienterne oprindeligt reagerede på, i alt i 8 uger. Vedligeholdelsesbehandlingen vil derefter blive yderligere reduceret til behandlinger hver 14. dag i 44 uger. Patienterne vil blive evalueret klinisk hver anden uge. Skulle patienter få tilbagefald (dvs. en HAM-D-score på >15 i 2 på hinanden følgende uger), vil de kun blive tilbudt aktiv behandling (dvs. ingen falsk behandling) i op til seks uger ved de samme stimulusparametre, som de tidligere har oplevet et respons på.

Emner

Inklusionskriterier: Patienter vil blive inkluderet, hvis de:

1. Har en DSM-IV diagnose af en alvorlig depressiv episode (SCID 11).
2. I alderen 18-85.
3. Har behandlingsresistent depression i trin II af Thase and Rush-klassifikationen [31]; .e. har undladt at opnå et klinisk respons, eller ikke har tolereret, mindst to separate antidepressive forsøg med tilstrækkelig dosis i mindst 6 uger.
4. Har en Hamilton Depression Rating Scale på > 20 (moderat – svær depression). At inkludere kun en alvorligt syg gruppe af forsøgspersoner begrænser placebo-responsraten [32]. Desuden vil dette give os mulighed for at adressere anvendelsen af ​​rTMS-metoder i den mest klinisk relevante undergruppe af patienter (derudover hjælper det med at begrænse gruppeheterogenitet, et stort problem i depressionsforskning).
5. Har ikke haft nogen stigning eller påbegyndelse af ny antidepressiv (eller anden psykoaktiv) behandling i de 4 uger før screening.

Yderligere ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har en ustabil medicinsk tilstand, neurologisk lidelse eller en tidligere anfaldssygdom eller i øjeblikket er gravide eller ammende.
2. Efter investigators mening er der en tilstrækkelig suicidal risiko til at kræve øjeblikkelig elektrokonvulsiv behandling.
3. Har en aktuel DSM IV diagnose af stofmisbrug eller afhængighedsforstyrrelse, en diagnose af en personlighedsforstyrrelse (SCID II) eller en anden akse 1 lidelse.

Bemærk venligst: flere af disse kriterier (f.eks. inklusionskriterier 1 & 2, eksklusionskriterier 3) er blevet udvalgt til eksplicit at begrænse prøvens heterogenitet for at øge undersøgelsens sandsynlige styrke til at opdage forskelle mellem grupperne givet den potentielt subtile forskel mellem behandlingsmetoderne.

Prøvestørrelsesberegninger Vi sigter mod at rekruttere 40 patienter i hver gruppe (i alt n=120). Beregningen af ​​stikprøvestørrelsen for undersøgelsen blev udført på grundlag af standardafvigelsen inden for gruppen på 12,9 (dette var standardafvigelsen for baseline til det endelige studiebesøg i vores SBrTMS-undersøgelse) og mellem gruppeforskel på 5,0 point. Med en alfa på 0,05 vil undersøgelsen have en styrke på 0,87 til at detektere en forskel i slutscore mellem de 3 grupper (beregning i PASS 8,0).

Kliniske mål Demografiske variabler og potentielle kovariater vil blive registreret ved baseline efter et klinisk interview. Disse vil omfatte varigheden af ​​den aktuelle episode, år fra første diagnose, antal tidligere episoder, type og dosis af nuværende og tidligere behandling og familiehistorie med humørsygdom.

Kliniske tiltag vil blive udført ved randomisering, efter 3 og 6 uger (og 9 uger hos patienterne i forlængelsesfasen) samt ved de opfølgende vurderinger. En uddannet bedømmer, der er blind for behandlingstype, vil administrere alle foranstaltninger. Bedømmere vil være forpligtet til at opretholde >90 % pålidelighed på de primære resultatvurderinger på vurderinger med 6 månedlige vurderinger baseret på videooptagede interviews.

For at sikre sammenlignelighed med tidligere undersøgelser vil den primære udfaldsvariabel være Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD) med 17 punkter. Andre resultatmål vil omfatte Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Questionnaire (BDI), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) og et interview for at registrere de subjektive oplevelser af TMS og eventuelle uønskede hændelser. De endelige respons- og remissionsrater vil blive målt ved hjælp af standardvurderingsskalaens scorekriterier, men patienterne skal opnå disse scores ved undersøgelsens afslutning og ved 2-ugers opfølgningsvurdering.

Vurderinger foretaget ved baseline for at udforske potentielle prædiktorer for klinisk respons vil omfatte CORE-vurderingen af ​​melankoli [33], Measure of Parental Styles [34], Depressive Personality Inventory [35] og Costello og Comrey trait angstmål [36].

Et batteri af kognitive tests vil blive administreret før påbegyndelse og efter 3, 6 og 9 uger i den aktive behandlingsfase med særligt fokus på opmærksomhed og hukommelse:

HVLT, Controlled oral word association, Trail making A&B, Digit Span Inddragelsen af ​​disse tiltag i vil vurdere de potentielle gavnlige effekter af TMS på frontalt medierede kognitive funktioner samt fungere som et sikkerhedstjek.

TMS-behandling TMS vil blive administreret med en Medtronic Magpro30 magnetisk stimulator ved hjælp af en 70 mm figur med 8 spole. Inden påbegyndelsen af ​​behandlings-TMS, vil enkeltpuls-TMS blive brugt til at måle de hvilende motoriske tærskler (RMT) for abductor pollicis brevis (APB) bilateralt i alle forsøgspersoner ved hjælp af standard offentliggjorte metoder [30].

Stimuleringsparametre rTMS vil blive administreret på daglig basis 5 dage om ugen for alle forsøgspersoner:

Bilateralt:

Venstre: 10Hz, 100 % RMT, 30 tog, 5 sekunders varighed, 25 sekunders inter-tog interval Højre: 1 Hz, 100 % RMT, 1 tog med 600 impulser

Venstre ensidig:

Venstre: 10Hz, 100 % RMT, 30 tog, 5 sekunders varighed, 25 sekunders inter-toginterval Højre: som ovenfor, MEN, påført med en Medtronic-sham-spole Sham: følgende påført med en sham-spole Venstre: 10Hz, 100 % RMT , 30 tog, 5 sekunders varighed, 25 sekunders inter-tog interval Højre: 1 Hz, 100 % RMT, 1 tog på 600 pulser. Missede sessioner vil blive "opfyldt" ved en forlængelse af behandlingsvarigheden, men kun én misset session vil blive tilladt ugentligt og kun én misset session i træk.

Stimuleringslokalisering Dette vil følge standardprocedurer. For det første vil stedet for den optimale aktivering af abductor pollicis brevis-muskelen i den kontralaterale hånd blive lokaliseret, mens det relevante motoriske kortikale område stimuleres ved supra-tærskelintensitet. Dette websted vil blive markeret på hovedbunden. Vi måler derefter 6 cm fortil på hovedbundens overflade og markerer den med blæk. Dette punkt vil derefter blive brugt som stedet for stimulering. Størstedelen af ​​rTMS-undersøgelser har målt 5 cm anteriort. Dette har dog vist sig at resultere i en lokalisering, der er bagud for den dorsolaterale PFC [37]. Målingen beskrevet her skulle resultere i mere konsekvent behandling af dorsolateral PFC, men stadig give betydelig stimuleringsoverlapning med det etablerede '5 cm' sted.

Billeddiagnostik MR-billeddannelse vil blive udført før påbegyndelse af behandlingen (alle forsøgspersoner) og ved afslutningen af ​​den aktive behandlingsfase, hvor det er muligt. Hvert individ vil gennemgå en 3D sagittalt orienteret T1-vægtet strukturel MR-scanning på 1,5 Tesla MR-scanneren på Alfred (128 skiver). Analyse af hovedbund til cortex afstand i præfrontal cortex og på stimuleringsstedet vil blive udført ved hjælp af tidligere offentliggjorte metoder. Dette vil muliggøre en post hoc analyse af forholdet mellem hovedbund til cortex afstand og behandlingsrespons. Herudover vil forsøgspersoner, hvor det er muligt, gennemgå yderligere målinger af det hvide stofs integritet (diffusionstensorbilleddannelse) og aktivering. Ingen af ​​scanningsprocedurerne vil involvere administration af kontrast.

Elektroencefalografi (EEG) EEG før og efter den akutte fase af behandlingen vil blive brugt til at undersøge den gennemsnitlige absolutte spektraleffekt inden for 5 frekvensbånd. Den gennemsnitlige absolutte effekt (i kvadratiske mikrovolt pr. hertz) vil derefter blive beregnet inden for følgende 5 frekvensbånd: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) og beta 2 (20,5-32,5 Hz). EEG aktivering / spektral kraft vil blive vurderet i hvile (øjne åbne og lukkede) og under kognitiv engagement i flere opgaver.