Dvojitě zaslepená falešně kontrolovaná studie rTMS v léčbě rezistentní velké deprese

Odůvodnění projektu

TRD je jednoznačně hlavním zdravotním problémem – deprese je běžná, má za následek výraznou morbiditu a mortalitu a velké procento pacientů nereaguje na standardní léčbu nebo ji nemůže tolerovat. Vývoj nových léčebných postupů pro tento stav je nepochybně nutný. Vyvíjí se mezinárodní úsilí, aby se pokusila prokázat účinnost HFL-TMS do bodu, kdy může být tato technika schválena regulačními orgány a klinicky zavedena. Míra odezvy na HFL-TMS však zjevně není optimální pro její široké použití.

Celkovým cílem tohoto výzkumného programu je vyvinout metody rTMS do té míry, že budou vysoce relevantní a použitelné v klinické praxi. Žádná z významných mezinárodních studií se nezaměřuje na nové aplikace, jako je SBrTMS. V důsledku toho očekáváme, že pozitivní výsledky změní zaměření aplikace a praxe rTMS na národní i mezinárodní úrovni. Pokud budeme moci sledovat naši dobře přijatou úvodní studii této techniky se značnou srovnávací stopou, jak je zde plánováno, poskytne to dostatek důkazů pro širší přijetí a testování SBrTMS jako životaschopné alternativy k HFL-TMS. Nakonec se tato nebo její modifikace může stát zvolenou metodou podávání rTMS.

Navíc budeme mít dostatečnou velikost vzorku, abychom mohli začít zkoumat smysluplné prediktory klinické odpovědi, včetně biologických, psychosociálních/osobnostních proměnných prediktorů.

Hypotézy / Výzkumné otázky

Primární hypotéza

• Hypotéza 1: Léčba levostranným a SBrTMS povede k většímu snížení skóre HAMD a MADRS než falešná rTMS.
• Hypotéza 2: Léčba SBrTMS povede k většímu snížení skóre HAMD a MADRS než levostranná rTMS aplikovaná samostatně.

Sekundární hypotézy

• Více než 50 % pacientů, kteří reagují na rTMS, bude i nadále pociťovat klinické přínosy z rTMS, jak je indexováno trvale nízkým skóre HAMD a MADRS, 6 měsíců po akutní léčbě.

Metodika včetně návrhu projektu a posloupnosti postupů

Experimentální design

Studie bude zahrnovat 2 fáze léčby: akutní léčebnou fázi v délce 3-9 týdnů a udržovací léčebnou fázi, která trvá 52 týdnů. V prvních 3 týdnech akutní léčebné fáze bude studie randomizovaná, dvojitě zaslepená a falešně kontrolovaná se třemi rameny:

1. SBrTMS
2. Jednostranná levá rTMS
3. Sham rTMS

Před randomizací účastníci podstoupí EEG a MRI (podrobnosti viz níže). EEG a MRI se během fáze aktivní léčby jednou zopakují.

Randomizace bude probíhat prostřednictvím generování jediné počítačové číselné sekvence. Subjekty budou randomizovány bezprostředně před zahájením prvního léčebného sezení po změření bilaterálních klidových motorických prahů standardními prostředky [30].

Akutní léčba bude podávána denně, 5 dní v týdnu zpočátku po dobu tří týdnů (tj. 15 ošetření). Po 3 týdnech léčby bude vyhodnocena odpověď a slepý pokus bude odstraněn. V tuto chvíli neodpovídající (tj. HAM-D skóre > 10), kteří byli léčeni aktivní léčbou, budou nabídnuty další 3 týdny léčby se stejnými léčebnými parametry. Respondenti, kteří dostávali aktivní léčbu, vstoupí do udržovací fáze. V 6. týdnu bude opět hodnocena léčebná odpověď a nereagujícím pacientům budou nabídnuty poslední 3 týdny aktivní léčby, zatímco reagující osoby vstoupí do udržovací fáze. V 9. týdnu bude odpověď znovu vyhodnocena a nereagující přestanou účastnit se studie, zatímco respondenti budou pokračovat v udržovací fázi. Co se týče ramene s falešnou léčbou, subjekty, které reagují na léčbu a dostaly falešnou léčbu, budou ze studie vyřazeny v týdnu 3. Ti jedinci, kteří jsou klasifikováni jako nereagující a byli v rameni s falešnou léčbou, budou randomizováni do jednoho ze dvou ramen s aktivní léčbou a dostanou další 3 týdny aktivní léčby.

Udržovací fáze bude otevřená a bude sestávat z týdenní léčby se stejnými parametry, na které pacienti zpočátku reagovali, celkem po dobu 8 týdnů. Udržovací léčba pak bude dále redukována na čtrnáctidenní léčbu po dobu 44 týdnů. Pacienti budou klinicky hodnoceni každé 2 týdny. Pokud by u pacientů došlo k recidivě (tj. skóre HAM-D >15 po 2 po sobě jdoucí týdny), bude jim nabídnuta pouze aktivní léčba (tj. žádná falešná léčba) po dobu až šesti týdnů při stejných parametrech stimulu, na které dříve zaznamenali odpověď.

Předměty

Kritéria pro zařazení: Pacienti budou zahrnuti, pokud:

1. Mít DSM-IV diagnózu epizody velké deprese (SCID 11).
2. Ve věku 18-85 let.
3. mít depresi rezistentní na léčbu ve stadiu II klasifikace Thase a Rush [31]; .E. nedosáhli klinické odpovědi nebo netolerovali alespoň dvě samostatné studie antidepresiv s dostatečnou dávkou po dobu alespoň 6 týdnů.
4. Mít skóre na stupnici Hamilton Depression Rating Scale > 20 (střední - těžká deprese). Zahrnutí pouze těžce nemocné skupiny subjektů omezuje míru odpovědi na placebo [32]. Navíc nám to umožní řešit aplikaci metod rTMS u klinicky nejrelevantnější podskupiny pacientů (kromě toho pomáhá omezit heterogenitu skupiny, což je hlavní problém ve výzkumu deprese).
5. Nedošlo k žádnému zvýšení nebo zahájení nové antidepresivní (nebo jiné psychoaktivní) terapie během 4 týdnů před screeningem.

Další kritéria vyloučení:

1. Pacientky, které mají nestabilní zdravotní stav, neurologickou poruchu nebo jakoukoli anamnézu záchvatové poruchy nebo jsou v současné době těhotné nebo kojící.
2. Podle názoru zkoušejícího představují dostatečné sebevražedné riziko k nutnosti okamžité elektrokonvulzivní terapie.
3. Mít aktuální DSM IV diagnózu zneužívání návykových látek nebo poruchy závislosti, diagnózu poruchy osobnosti (SCID II) nebo jinou poruchu osy 1.

Poznámka: několik z těchto kritérií (např. kritéria pro zařazení 1 a 2, kritéria vyloučení 3) byla vybrána tak, aby explicitně omezila heterogenitu vzorku, aby se zvýšila pravděpodobná síla studie detekovat rozdíly mezi skupinami vzhledem k potenciálně jemným rozdílům mezi metodami léčby.

Výpočty velikosti vzorku Naším cílem je získat 40 pacientů do každé skupiny (celkem n=120). Výpočet velikosti vzorku pro studii byl proveden na základě směrodatné odchylky v rámci skupiny 12,9 (toto byla směrodatná odchylka od výchozí hodnoty do poslední návštěvy studie v naší studii SBrTMS) a rozdílu mezi skupinami 5,0 bodů. S hodnotou alfa 0,05 bude mít studie sílu 0,87 pro detekci rozdílu v konečných skóre mezi 3 skupinami (výpočet v PASS 8.0).

Klinická měření Demografické proměnné a potenciální kovariáty budou zaznamenány na začátku klinického rozhovoru. Ty budou zahrnovat dobu trvání aktuální epizody, roky od první diagnózy, počet předchozích epizod, typ a dávku současné a předchozí léčby a rodinnou anamnézu poruchy nálady.

Klinická měření budou prováděna při randomizaci, ve 3. a 6. týdnu (a 9. týdnu u pacientů v prodloužené fázi), jakož i při následném hodnocení. Všechna opatření provede vyškolený hodnotitel, který je slepý k typu léčby. Hodnotitelé budou muset udržovat > 90% spolehlivost primárního hodnocení výsledků hodnocení s 6 měsíčními hodnoceními založenými na rozhovorech na videu.

Aby byla zajištěna srovnatelnost s předchozími studiemi, primární výslednou proměnnou bude 17položková Hamiltonova hodnotící škála pro depresi (HAMD). Mezi další výsledky měření bude patřit Montgomery-Asbergova škála hodnocení deprese (MADRS), Beckův dotazník deprese (BDI), stručná psychiatrická hodnotící škála (BPRS) a rozhovor pro zaznamenání subjektivních zkušeností s TMS a jakýchkoli nežádoucích příhod. Míra konečné odezvy a remise bude měřena pomocí standardních hodnotících škál, ale pacienti budou muset dosáhnout těchto skóre na konci studie a při hodnocení po 2 týdnech.

Hodnocení provedená na počátku za účelem prozkoumání potenciálních prediktorů klinické odpovědi bude zahrnovat hodnocení CORE melancholie [33], míru rodičovských stylů [34], inventář depresivní osobnosti [35] a míru úzkosti podle Costella a Comreyho [36].

Před zahájením a po 3, 6 a 9 týdnech aktivní fáze léčby bude provedena baterie kognitivních testů se specifickým zaměřením na pozornost a paměť:

HVLT, Řízená orální slovní asociace, Trail making A&B, Digit Span Zahrnutí těchto opatření do závěti zhodnotí potenciální příznivé účinky TMS na frontálně zprostředkované kognitivní funkce a také působí jako bezpečnostní kontrola.

Léčba TMS TMS bude podáván magnetickým stimulátorem Medtronic Magpro30 pomocí 70mm figurky 8 cívky. Před zahájením léčby TMS bude jednopulzní TMS použito k bilaterálnímu měření klidových motorických prahů (RMT) pro abductor pollicis brevis (APB) u všech subjektů pomocí standardních publikovaných metod [30].

Stimulační parametry rTMS budou podávány denně 5 dní v týdnu všem subjektům:

Bilaterální:

Vlevo: 10 Hz, 100 % RMT, 30 vlaků, trvání 5 sekund, interval mezi vlaky 25 sekund Vpravo: 1 Hz, 100 % RMT, 1 řada 600 pulzů

Levá jednostranná:

Vlevo: 10 Hz, 100 % RMT, 30 vlaků, trvání 5 sekund, 25 sekundový interval mezi vlaky Vpravo: jak je uvedeno výše, ALE, aplikováno s falešnou cívkou Medtronic Sham: následující použití s ​​falešnou cívkou Vlevo: 10 Hz, 100 % RMT , 30 vlaků, doba trvání 5 sekund, interval mezi vlaky 25 sekund Vpravo: 1 Hz, 100 % RMT, 1 řada 600 pulzů Zmeškané sezení budou „nahrazeny“ prodloužením trvání léčby, ale bude pouze jedno zmeškané sezení povoleno týdně a pouze jedno zmeškané sezení v řadě.

Lokalizace stimulace Bude následovat standardní postupy. Nejprve bude lokalizováno místo pro optimální aktivaci m. abductor pollicis brevis na kontralaterální ruce při stimulaci příslušné motorické kortikální oblasti v nadprahové intenzitě. Toto místo bude vyznačeno na pokožce hlavy. Poté změříme 6 cm vpředu na povrchu pokožky hlavy a označíme ji inkoustem. Tento bod pak bude použit jako místo stimulace. Většina studií rTMS měřila 5 cm vpředu. Ukázalo se však, že to konzistentně vede k lokalizaci, která je za dorzolaterálním PFC [37]. Zde popsané měření by mělo vést k konzistentnější léčbě dorzolaterálního PFC, ale stále poskytovat značné překrytí stimulace se zavedeným místem „5 cm“.

Zobrazování Zobrazování MRI bude prováděno před zahájením léčby (všechny subjekty) a na konci fáze aktivní léčby, pokud je to možné. Každý subjekt podstoupí 3D sagitálně orientované T1 vážené strukturální MR skenování na 1,5 Tesla MRI skeneru v Alfredu (128 řezů). Analýza vzdálenosti mezi skalpem a kůrou v prefrontálním kortexu a v místě stimulace bude provedena pomocí dříve publikovaných metod. To umožní post hoc analýzu vztahu mezi skalpem a vzdáleností mozkové kůry a léčebnou odpovědí. Kromě toho, kde je to možné, budou subjekty podrobeny dalším měřením integrity traktu bílé hmoty (zobrazení difuzního tenzoru) a aktivace. Žádný ze skenovacích postupů nebude zahrnovat podání kontrastu.

Elektroencefalografie (EEG) EEG před a po akutní fázi léčby bude sloužit k vyšetření středního absolutního spektrálního výkonu v 5 frekvenčních pásmech. Střední absolutní výkon (ve čtverečních mikrovoltech na hertz) bude poté vypočítán v následujících 5 frekvenčních pásmech: delta (0,5-3,5 Hz), theta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) a beta 2 (20,5-32,5 Hz). Aktivace EEG / spektrální síla bude hodnocena v klidu (otevřené a zavřené oči) a během kognitivního zapojení v několika úlohách.