治療抵抗性大うつ病における rTMS の二重盲検偽対照試験

プロジェクトの正当化

TRD は明らかに主要な健康問題です。うつ病が一般的であり、顕著な罹患率と死亡率をもたらし、多くの患者が標準治療に反応しないか、または許容できません。 この状態の新しい治療法の開発は間違いなく必要です。 HFL-TMS が規制当局によって承認され、臨床的に導入されるまで、HFL-TMS の有効性を確立するための国際的な取り組みが進行中です。 ただし、明らかに、HFL-TMS に対する応答率は、広く使用するには最適ではありません。

この研究プログラムの全体的な目標は、rTMS 法を臨床診療に関連性が高く適用できるように開発することです。 SBrTMS などの新しいアプリケーションに焦点を当てた実質的な国際研究はありません。 結果として、肯定的な結果が rTMS の適用と国内および国際的な実践の焦点を変えることを期待しています。 ここで計画されているように、この手法の好評を得た初期研究に続いて、実質的な比較トレイルを作成できれば、HFL-TMS の実行可能な代替手段として SBrTMS をより広く採用し、テストするための十分な証拠が得られます。 最終的に、これまたはそれの変更は、rTMS の最適な管理方法になる可能性があります。

さらに、生物学的、心理社会的/人格変数の予測因子を含む、臨床反応の意味のある予測因子の調査を開始するのに十分なサンプルサイズが得られます。

仮説・リサーチクエスチョン

一次仮説

• 仮説 1: 左サイドと SBrTMS による治療は、偽の rTMS よりも HAMD と MADRS スコアの大幅な低下をもたらします。
• 仮説 2: SBrTMS による治療は、左側の rTMS を単独で適用した場合よりも、HAMD および MADRS スコアの大幅な低下をもたらします。

二次仮説

• rTMS に対する治療応答者の 50% 以上が、持続的に低い HAMD および MADRS スコアによって示されるように、急性治療後 6 か月で rTMS による臨床的利益を経験し続けます。

プロジェクトの設計と一連の手順を含む方法論

実験計画

この研究には、2段階の治療が含まれます。3〜9週間の急性治療段階と、52週間続く維持治療段階です。 急性期治療段階の最初の 3 週間で、研究は無作為化され、二重盲検で、3 つのアームで偽対照が行われます。

1. SBrTMS
2. 片側性左rTMS
3. 偽rTMS

無作為化の前に、参加者はEEGおよびMRIを受けます（詳細については以下を参照）。 EEG と MRI は、アクティブな治療段階で 1 回繰り返されます。

ランダム化は、単一のコンピューター番号シーケンスの生成によって行われます。 被験者は、最初の治療セッションの開始直前に、標準的な手段で両側の安静時運動閾値を測定した後、無作為化されます [30]。

急性治療は、毎日、週に 5 日、最初は 3 週間 (つまり、15 回の治療) 投与されます。 3週間の治療反応に続いて評価され、ブラインドが壊れます。 この時点で、非応答者 (つまり、 HAM-D スコア > 10) 積極的な治療を受けている人には、同じ治療パラメーターでさらに 3 週間の治療が提供されます。 積極的な治療を受けているレスポンダーは、維持期に入ります。 6週目に治療反応が再び評価され、非反応者には最後の3週間の積極的な治療が提供され、反応者は維持段階に入ります。 9 週目に応答が再び評価され、非応答者は治験への参加を中止しますが、応答者は維持段階に進みます。 偽治療群に関しては、治療に反応し、偽治療を受けた被験者は、3週目に研究を中止します。 非応答者として分類され、偽治療群にあった被験者は、2 つの実薬治療群のうちの 1 つに無作為に割り付けられ、さらに 3 週間の実薬治療を受けます。

維持期はオープンラベルで、患者が最初に反応したのと同じパラメーターで合計8週間、毎週の治療で構成されます。 その後、維持治療は、44 週間、隔週の治療にさらに減らされます。 患者は2週間ごとに臨床的に評価されます。 患者が再発した場合 (つまり、2 週間連続して HAM-D スコアが 15 を超える場合)、積極的な治療のみが提供されます (つまり、 彼らが以前に反応を経験したのと同じ刺激パラメータで最大6週間。

科目

包含基準: 患者は、以下の場合に含まれます。

1. -大うつ病エピソード（SCID 11）のDSM-IV診断を受けています。
2. 18～85歳。
3. ThaseおよびRush分類のステージIIの治療抵抗性うつ病を患っている[31]。 .e.臨床反応を達成できなかったか、少なくとも6週間十分な用量の少なくとも2つの別々の抗うつ試験に耐えられなかった.
4. -ハミルトンうつ病評価尺度スコアが20を超えている（中程度から重度のうつ病）。 重病の被験者グループのみを含めると、プラセボ反応率が制限されます [32]。 さらに、これにより、臨床的に最も関連性の高い患者のサブグループにおけるrTMS法の適用に対処することができます(さらに、うつ病研究の主要な問題であるグループの不均一性を制限するのに役立ちます)。
5. -スクリーニング前の4週間に、新しい抗うつ薬（または他の向精神薬）療法の増加または開始はありませんでした。

追加の除外基準:

1. 不安定な病状、神経障害、または発作障害の病歴がある患者、または現在妊娠中または授乳中の患者。
2. 研究者の意見では、すぐに電気けいれん療法を必要とするのに十分な自殺リスクがあります。
3. -薬物乱用または依存症の現在のDSM IV診断、パーソナリティ障害（SCID II）または別の軸1障害の診断があります。

注意: これらの基準のいくつか (例: 包含基準 1 および 2、除外基準 3) は、サンプルの不均一性を明示的に制約するために選択されており、治療方法間の潜在的な微妙な違いを考慮して、グループ間の違いを検出する研究の可能性のある検出力を高めます。

サンプルサイズの計算 各グループに 40 人の患者を募集することを目指しています (合計 n=120)。 研究のサンプルサイズの計算は、12.9 のグループ内標準偏差 (これは、私たちの SBrTMS 研究におけるベースラインから最終研究訪問までの標準偏差でした) と 5.0 ポイントのグループ間の差に基づいて行われました。 アルファが 0.05 の場合、研究の検出力は 0.87 になり、3 つのグループ間の最終スコアの差が検出されます (PASS 8.0 での計算)。

臨床測定 人口学的変数および潜在的な共変量は、臨床面接後のベースラインで記録されます。 これらには、現在のエピソードの期間、最初の診断からの年数、以前のエピソードの数、現在および以前の治療の種類と用量、気分障害の家族歴が含まれます。

臨床的措置は、無作為化時、3 および 6 週間 (延長期の患者では 9 週間)、および追跡評価時に実施されます。 治療の種類を知らない訓練を受けた評価者がすべての測定を管理します。 評価者は、ビデオ録画されたインタビューに基づく 6 か月の評価で、主要な結果の評価で 90% 以上の信頼性を維持する必要があります。

以前の研究との比較可能性を確保するために、主要な結果変数は 17 項目のうつ病のハミルトン評価尺度 (HAMD) になります。 その他のアウトカム指標には、モンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度 (MADRS)、ベックうつ病質問票 (BDI)、簡易精神医学評価尺度 (BPRS)、および TMS と有害事象の主観的経験を記録するためのインタビューが含まれます。 最終的な応答率と寛解率は、標準的な評価尺度スコア基準を使用して測定されますが、患者は研究終了時および2週間のフォローアップ評価でこれらのスコアを達成する必要があります。

臨床反応の潜在的な予測因子を調査するためにベースラインで行われる評価には、メランコリアのCORE評価[33]、親のスタイルの測定[34]、抑うつ的性格インベントリ[35]、コステロとコムリーの特性不安測定[36]が含まれます。

注意と記憶に特に焦点を当てた一連の認知テストが、開始前と3、6、および9週間のアクティブな治療段階で実施されます。

HVLT、制御された口頭単語連想、トレイル メイキング A&B、数字スパン

TMS 治療 TMS は、Medtronic Magpro30 磁気刺激装置で、70mm の 8 の字型コイルを使用して投与されます。 TMS の治療を開始する前に、単一パルス TMS を使用して、公開されている標準的な方法を使用して、すべての被験者の両側で短母指外転筋 (APB) の安静時運動閾値 (RMT) を測定します [30]。

刺激パラメーター rTMS は、すべての被験者に対して週 5 日、毎日投与されます。

二国間:

左: 10Hz、100% RMT、30 トレイン、持続時間 5 秒、トレイン間間隔 25 秒 右: 1 Hz、100% RMT、600 パルスの 1 トレイン

左片側:

左: 10Hz、100% RMT、30 トレイン、持続時間 5 秒、トレイン間間隔 25 秒 右: 上記と同様、ただし、Medtronic 偽コイルを適用 偽: 以下に偽コイルを適用 左: 10Hz、100% RMT 、30 トレイン、5 秒持続、25 秒インタートレイン間隔 右：1 Hz、100% RMT、600 パルスの 1 トレイン毎週許可され、連続して欠席したセッションは 1 つだけです。

刺激のローカリゼーション これは、標準的な手順に従います。 まず、関連する運動皮質領域を超閾値強度で刺激しながら、反対側の手の短母指外転筋の最適な活性化の部位を特定します。 このサイトは頭皮にマークされます。 次に、頭皮表面の前方 6 cm を測定し、インクでマークします。 このポイントは、刺激のサイトとして使用されます。 rTMS 研究の大半は、前方 5 cm を測定しています。 ただし、これは、背外側 PFC の後方にある局在化を一貫してもたらすことが示されています [37]。 ここで説明する測定は、背外側 PFC のより一貫した治療をもたらすはずですが、確立された '5 cm' サイトとかなりの刺激の重なりを提供します。

イメージング MRI イメージングは​​、治療開始前 (すべての被験者) および可能であれば、積極的な治療段階の終了時に実施されます。 各被験者は、アルフレッド (128 スライス) の 1.5 テスラ MRI スキャナーで 3D 矢状方向の T1 強調構造 MR スキャンを受けます。 前頭前皮質および刺激部位における頭皮から皮質までの距離の分析は、以前に公開された方法を使用して実施されます。 これにより、頭皮から皮質までの距離と治療反応との関係の事後分析が可能になります。 さらに、可能な場合、被験者は白質路の完全性（拡散テンソルイメージング）および活性化の追加措置を受けます。 造影剤の投与を伴うスキャン手順はありません。

脳波計（EEG） 治療の急性期前後の脳波を使用して、5 つの周波数帯域内の平均絶対スペクトル パワーを調べます。 次に、次の 5 つの周波数帯域内で平均絶対電力 (平方マイクロボルト/ヘルツ) が計算されます。アルファ (7.5-12.5 Hz);ベータ 1 (12.5 ～ 20.5 Hz)、およびベータ 2 (20.5 ～ 32.5 Hz)。 脳波活性化/スペクトルパワーは、安静時 (開眼および閉眼) およびいくつかのタスクでの認知的関与中に評価されます。