Um estudo duplo-cego controlado por simulação de rTMS na depressão maior resistente ao tratamento

Justificativa do projeto

TRD é claramente um importante problema de saúde - a depressão é comum, resulta em morbidade e mortalidade acentuadas e uma grande porcentagem de pacientes não responde ou não tolera o tratamento padrão. O desenvolvimento de novos tratamentos para esta condição é, sem dúvida, necessário. Esforços internacionais estão em andamento para tentar estabelecer a eficácia do HFL-TMS até o ponto em que a técnica possa ser aprovada pelas autoridades reguladoras e introduzida clinicamente. No entanto, claramente a taxa de resposta ao HFL-TMS está abaixo do ideal para seu uso generalizado.

O objetivo geral deste programa de pesquisa é desenvolver métodos rTMS até o ponto em que sejam altamente relevantes e aplicáveis ​​à prática clínica. Nenhum dos estudos internacionais substanciais está focado em novas aplicações, como o SBrTMS. Como resultado, esperamos resultados positivos para mudar o foco da aplicação e prática rTMS nacional e internacionalmente. Se pudermos seguir nosso estudo inicial bem recebido dessa técnica com uma trilha comparativa substancial conforme planejado aqui, isso fornecerá evidências suficientes para a adoção e teste mais difundidos do SBrTMS como uma alternativa viável ao HFL-TMS. Em última análise, este ou uma modificação dele, pode se tornar o método de administração de rTMS de escolha.

Além disso, teremos um tamanho de amostra suficiente para começar a explorar preditores significativos de resposta clínica, incluindo preditores de variáveis ​​biológicas, psicossociais/de personalidade.

Hipóteses / Questões de Pesquisa

Hipótese Primária

• Hipótese 1: O tratamento com lado esquerdo e SBrTMS resultará em uma maior redução nos escores de HAMD e MADRS do que o falso rTMS.
• Hipótese 2: O tratamento com SBrTMS resultará em uma maior redução nos escores de HAMD e MADRS do que o lado esquerdo rTMS aplicado sozinho.

Hipóteses Secundárias

• Mais de 50% dos respondedores ao tratamento para rTMS continuarão a experimentar os benefícios clínicos da rTMS, conforme indexado por pontuações HAMD e MADRS persistentemente baixas, 6 meses após o tratamento agudo.

Metodologia incluindo desenho do projeto e sequência de procedimentos

Design experimental

O estudo envolverá 2 fases de tratamento: uma fase de tratamento agudo com duração de 3 a 9 semanas e uma fase de tratamento de manutenção com duração de 52 semanas. Nas 3 semanas iniciais da fase de tratamento agudo, o estudo será randomizado, duplo-cego e controlado por simulação com três braços:

1. SBrTMS
2. rTMS unilateral esquerdo
3. Sham rTMS

Antes da randomização, os participantes serão submetidos a um EEG e MRI (veja abaixo para mais detalhes). O EEG e a ressonância magnética serão repetidos uma vez durante a fase de tratamento ativo.

A randomização ocorrerá por meio da geração de uma única sequência numérica de computador. Os indivíduos serão randomizados imediatamente antes do início da primeira sessão de tratamento, após a medição dos limiares motores de repouso bilaterais com médias padrão [30].

O tratamento agudo será administrado diariamente, 5 dias por semana inicialmente durante três semanas (ou seja, 15 tratamentos). Após 3 semanas de resposta ao tratamento, a resposta será avaliada e o cego quebrado. Neste ponto, não respondentes (ou seja, pontuação HAM-D > 10) que receberam tratamento ativo receberão 3 semanas adicionais de tratamento com os mesmos parâmetros de tratamento. Os respondedores que receberam tratamento ativo entrarão na fase de manutenção. Na semana 6, a resposta ao tratamento será novamente avaliada e os não respondedores receberão 3 semanas finais de tratamento ativo, enquanto os respondedores entrarão na fase de manutenção. Na semana 9, a resposta será avaliada novamente e os não respondedores cessarão sua participação no estudo, enquanto os respondedores continuarão na fase de manutenção. Com relação ao braço de tratamento simulado, os indivíduos que respondem ao tratamento e receberam tratamento simulado serão descontinuados do estudo na semana 3. Os indivíduos classificados como não respondedores e que estavam no braço de tratamento simulado serão randomizados para um dos dois braços de tratamento ativo e receberão 3 semanas adicionais de tratamento ativo.

A fase de manutenção será aberta e consistirá em tratamentos semanais nos mesmos parâmetros aos quais os pacientes responderam inicialmente, por um total de 8 semanas. O tratamento de manutenção será então reduzido para tratamentos quinzenais durante 44 semanas. Os pacientes serão avaliados clinicamente a cada 2 semanas. Se os pacientes recaírem (ou seja, uma pontuação HAM-D > 15 por 2 semanas consecutivas), eles receberão apenas tratamento ativo (ou seja, sem tratamento simulado) por até seis semanas nos mesmos parâmetros de estímulo aos quais eles experimentaram uma resposta anteriormente.

assuntos

Critérios de inclusão: Os pacientes serão incluídos se:

1. Ter um diagnóstico DSM-IV de um episódio depressivo maior (SCID 11).
2. 18-85 anos.
3. Ter depressão resistente ao tratamento no Estágio II da classificação de Thase e Rush [31]; .e. falharam em obter uma resposta clínica ou não toleraram pelo menos dois ensaios antidepressivos separados de dose suficiente por pelo menos 6 semanas.
4. Ter uma pontuação na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton > 20 (depressão moderada a grave). Incluir apenas um grupo gravemente doente de indivíduos limita a taxa de resposta ao placebo [32]. Além disso, isso nos permitirá abordar a aplicação de métodos rTMS no subgrupo de pacientes clinicamente mais relevante (além de ajudar a restringir a heterogeneidade do grupo, uma questão importante na pesquisa sobre depressão).
5. Não houve aumento ou início de nova terapia antidepressiva (ou outro psicoativo) nas 4 semanas anteriores à triagem.

Critérios de Exclusão Adicionais:

1. Pacientes com condição médica instável, distúrbio neurológico ou qualquer histórico de distúrbio convulsivo ou que estejam grávidas ou amamentando.
2. Na opinião do investigador, são um risco suicida suficiente para exigir terapia eletroconvulsiva imediata.
3. Ter um diagnóstico DSM IV atual de abuso de substâncias ou transtorno de dependência, um diagnóstico de transtorno de personalidade (SCID II) ou outro transtorno do eixo 1.

Observe: vários desses critérios (por exemplo, critérios de inclusão 1 e 2, critérios de exclusão 3) foram selecionados para restringir explicitamente a heterogeneidade da amostra para aumentar o poder provável do estudo para detectar diferenças entre os grupos, dada a diferença potencialmente sutil entre os métodos de tratamento.

Cálculos do tamanho da amostra Nosso objetivo é recrutar 40 pacientes em cada grupo (total n = 120). O cálculo do tamanho da amostra para o estudo foi realizado com base no desvio padrão dentro do grupo de 12,9 (este foi o desvio padrão da linha de base até a visita final do estudo em nosso estudo SBrTMS) e entre a diferença de grupo de 5,0 pontos. Com um alfa de 0,05, o estudo terá um poder de 0,87 para detectar uma diferença nas pontuações finais entre os 3 grupos (cálculo em PASS 8.0).

Medidas clínicas Variáveis ​​demográficas e potenciais covariáveis ​​serão registradas na linha de base após uma entrevista clínica. Estes incluirão a duração do episódio atual, anos desde o primeiro diagnóstico, número de episódios anteriores, tipo e dose do tratamento atual e anterior e história familiar de transtorno do humor.

As medidas clínicas serão realizadas na randomização, em 3 e 6 semanas (e 9 semanas nos pacientes na fase de extensão), bem como nas avaliações de acompanhamento. Um avaliador treinado que não conhece o tipo de tratamento administrará todas as medidas. Os avaliadores serão obrigados a manter > 90% de confiabilidade nas avaliações de resultados primários em avaliações com 6 avaliações mensais com base em entrevistas gravadas em vídeo.

Para garantir a comparabilidade com estudos anteriores, a variável de desfecho primário será a Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAMD) de 17 itens. Outras medidas de resultado incluirão a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), Questionário de Depressão de Beck (BDI), Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS) e uma entrevista para registrar as experiências subjetivas de TMS e quaisquer eventos adversos. A resposta final e as taxas de remissão serão medidas usando critérios de pontuação de escala de classificação padrão, mas os pacientes precisarão atingir essas pontuações no final do estudo e na avaliação de acompanhamento de 2 semanas.

Avaliações feitas na linha de base para explorar potenciais preditores de resposta clínica incluirão a classificação CORE de melancolia [33], a Medida de Estilos Parentais [34], o Inventário de Personalidade Depressiva [35] e a medida de ansiedade de traço de Costello e Comrey [36].

Uma bateria de testes cognitivos será administrada antes do início e em 3, 6 e 9 semanas na fase de tratamento ativo com foco específico na atenção e memória:

HVLT, Associação de palavras orais controladas, A&B de criação de trilhas, Span de dígitos A inclusão dessas medidas no avaliará os efeitos benéficos potenciais do TMS nas funções cognitivas mediadas frontalmente, além de atuar como uma verificação de segurança.

Tratamento TMS TMS será administrado com um estimulador magnético Medtronic Magpro30 usando uma figura de 70 mm de 8 bobinas. Antes do início do tratamento TMS, TMS de pulso único será usado para medir os limiares motores de repouso (RMT) para o abdutor curto do polegar (APB) bilateralmente em todos os indivíduos usando métodos padrão publicados [30].

Os parâmetros de estimulação rTMS serão administrados diariamente 5 dias por semana para todos os indivíduos:

Bilateral:

Esquerda: 10 Hz, 100% RMT, 30 Trains, duração de 5 segundos, intervalo entre trens de 25 segundos Direita: 1 Hz, 100% RMT, 1 Train de 600 pulsos

Unilateral esquerdo:

Esquerda: 10 Hz, 100% RMT, 30 trens, duração de 5 segundos, intervalo entre trens de 25 segundos Direita: como acima, MAS, aplicado com uma bobina simulada da Medtronic Simulado: o seguinte aplicado com uma bobina simulada Esquerda: 10 Hz, 100% RMT , 30 trens, duração de 5 segundos, intervalo entre treinos de 25 segundos Certo: 1 Hz, 100% RMT, 1 trem de 600 pulsos As sessões perdidas serão 'compensadas' por uma extensão da duração do tratamento, mas apenas uma sessão perdida será permitido semanalmente e apenas uma sessão perdida seguida.

Localização da estimulação Isso seguirá os procedimentos padrão. Em primeiro lugar, o local para a ativação ideal do músculo abdutor curto do polegar na mão contralateral será localizado enquanto estimula a região cortical motora relevante em intensidade supralimiar. Este local será marcado no couro cabeludo. Mediremos então 6 cm anteriormente na superfície do couro cabeludo e marcaremos com tinta. Este ponto será então usado como local de estimulação. A maioria dos estudos de rTMS mediu 5 cm anteriormente. No entanto, isso demonstrou resultar consistentemente na localização posterior ao PFC dorsolateral [37]. A medição descrita aqui deve resultar em um tratamento mais consistente do PFC dorsolateral, mas ainda fornecer sobreposição de estimulação considerável com o local estabelecido de '5 cm'.

Imagem A imagem por ressonância magnética será realizada antes do início do tratamento (todos os indivíduos) e no final da fase de tratamento ativo, sempre que possível. Cada sujeito será submetido a uma ressonância magnética estrutural ponderada em T1 3D orientada sagitalmente no scanner de ressonância magnética de 1,5 Tesla no Alfred (128 fatias). A análise da distância do couro cabeludo ao córtex no córtex pré-frontal e no local da estimulação será realizada usando métodos publicados anteriormente. Isso permitirá a análise post hoc da relação entre a distância do couro cabeludo ao córtex e a resposta ao tratamento. Além disso, sempre que possível, os indivíduos serão submetidos a medidas adicionais de integridade do trato da substância branca (imagem do tensor de difusão) e ativação. Nenhum dos procedimentos de digitalização envolverá a administração de contraste.

Eletroencefalografia (EEG) EEG antes e depois da fase aguda do tratamento será usado para examinar a potência espectral absoluta média dentro de 5 bandas de frequência. A potência absoluta média (em microvolts ao quadrado por hertz) será então calculada dentro das seguintes 5 bandas de frequência: delta (0,5-3,5 Hz), teta (3,5-7,5 Hz); alfa (7,5-12,5 Hz); beta 1 (12,5-20,5 Hz) e beta 2 (20,5-32,5 Hz). A ativação/potência espectral do EEG será avaliada em repouso (olhos abertos e fechados) e durante o engajamento cognitivo em diversas tarefas.