상 염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 중증 신부전에서의 Sirolimus (SIRENA-II)

상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 서양 국가에서 말기 신장 질환(ESRD) 사례의 8~10%를 차지하는 가장 흔한 유전성 신장 질환입니다.

ADPKD는 PKD1 유전자(사례의 85%), PKD2(사례의 15%) 및 아마도 아직 확인되지 않은 PDK3 유전자와 같은 세 가지 이상의 다른 유전자가 관련되어 있는 유전적 이질성을 보여줍니다. 최근에는 PC1 꼬리가 TSC2 유전자의 산물인 투베린과 상호작용하는 것으로 보고되었다. 투베린의 주요 기능은 증가된 세포 성장, 증식, 세포사멸 및 분화와 관련된 활동인 Ser/Thr 키나아제 mTOR를 비활성화하는 것입니다. ADPKD 실험 동물 모델에서 연구자들은 낭종 라이닝 상피 세포가 매우 높은 mTOR 활성을 나타냄을 보여주었습니다. 따라서 그들은 PC1이 일반적으로 mTOR 활동을 억제하고 PC1(및 기타 단백질)의 결함이 비정상적인 mTOR 활성화로 이어질 수 있다는 가설을 세웠습니다. ADPKD 쥐 모델에 대한 연구에서 시롤리무스(SRL)로 단기간 치료하면 신장 크기가 크게 감소하는 것으로 나타났습니다.

최근 우리는 정상 신장 기능 또는 중등도 신장 기능 장애가 있는 ADPKD 환자에서 SRL의 단기 과정이 낭종 성장을 중단하고 실질 부피를 증가시켰다는 것을 문서화했습니다. 이 효과적인 SRL 투여량(목표 최저 혈중 농도 5-10 ng/ml)에서 일부 환자에서 관찰된 유일한 관련 부작용은 아프타성 구내염의 발생이었고 구강청결제를 사용한 국소 치료만으로 완화되었습니다.

흥미롭게도 소수의 SRL 치료를 받은 ADPKD 이식 환자를 대상으로 한 후향적 연구에서 치료가 평균 24개월의 후속 조치 동안 고유 신장 용적을 상당히 감소시킨 것으로 나타났습니다. 이 감소는 40개월 동안 SRL을 제공하지 않은 ADPKD 이식 수용자의 대조군에서 보고된 것보다 3배 더 높았습니다. 이러한 결과는 SRL이 실험 동물에서와 마찬가지로 인간에서도 유사한 유익한 효과를 가질 수 있음을 시사합니다.

전반적으로, 이러한 결과는 심각한 신기능 장애(GFR 40-15 ml/min/1.73m2)가 있는 ADPKD 환자를 대상으로 이 연구를 설계하기 위한 기초입니다. 기존 요법과 비교하여 신기능 저하를 늦추는 SRL의 안전성과 효능을 평가하는 것을 목표로 합니다.