Sirolimuusi autosomaalisesti hallitsevassa polykystisessä munuaistaudissa ja vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (SIRENA-II)

Autosomaalinen dominantti polykystinen munuaistauti (ADPKD) on yleisin perinnöllinen munuaissairaus, joka aiheuttaa 8–10 % loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) tapauksista länsimaissa.

ADPKD osoittaa geneettistä heterogeenisyyttä, johon liittyy vähintään kolme erilaista geeniä: PKD1-geeni (85% tapauksista), PKD2 (15% tapauksista) ja todennäköisesti PDK3-geeni, jota ei ole vielä tunnistettu. Äskettäin on raportoitu, että PC1-häntä on vuorovaikutuksessa tuberiinin kanssa, joka on TSC2-geenin tuote. Tuberiinin päätehtävä on inaktivoida Ser/Thr-kinaasi mTOR, jonka aktiivisuus on yhdistetty lisääntyneeseen solujen kasvuun, proliferaatioon, apoptoosiin ja erilaistumiseen. ADPKD:n kokeellisissa eläinmalleissa tutkijat ovat osoittaneet, että epiteelisoluja peittävillä kystalla oli erittäin korkea mTOR-aktiivisuus; näin ollen he olettivat, että PC1 normaalisti suppressoi mTOR-aktiivisuutta ja että PC1:n (ja muiden proteiinien) viat voivat johtaa poikkeavaan mTOR-aktivaatioon. ADPKD:n rottamalleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että lyhytaikainen sirolimuusihoito (SRL) johti munuaisten koon dramaattiseen pienenemiseen.

Äskettäin olemme dokumentoineet, että ADPKD-potilailla, joilla oli normaali munuaisten toiminta tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, lyhytaikainen SRL pysäytti kystan kasvun ja lisäsi parenkyymin tilavuutta. Tällä tehokkaalla SRL-annoksella (tavoite veressä 5-10 ng/ml) ainoa merkittävä haittavaikutus, joka havaittiin joillakin potilailla, oli aftisen suutulehduksen kehittyminen, joka helpotti pelkällä paikallisella hoidolla suuvettä käyttämällä.

Mielenkiintoista on, että retrospektiivinen tutkimus pienellä määrällä SRL-hoitoa saaneita ADPKD-siirtopotilaita osoitti, että hoito vähensi merkittävästi natiivi munuaisten tilavuutta keskimäärin 24 kuukauden seurannan aikana. Tämä vähennys oli kolme kertaa suurempi kuin raportoitu kontrolliryhmässä ADPKD-siirteen vastaanottajia, joille ei annettu SRL:ta 40 kuukauden aikana. Nämä tulokset viittaavat siihen, että SRL:llä voi olla samanlainen hyödyllinen vaikutus ihmisiin kuin koe-eläimiin.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot ovat perustana tämän tutkimuksen suunnittelulle ADPKD-potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (GFR 40-15 ml/min/1,73 m2). Tarkoituksena oli arvioida SRL:n turvallisuutta ja tehoa munuaisten toiminnan heikkenemisen hidastamisessa tavanomaiseen hoitoon verrattuna.