Sirolimo na Doença Renal Policística Autossômica Dominante e Insuficiência Renal Grave (SIRENA-II)

A Doença Renal Policística Autossômica Dominante (DRPAD) é a doença renal hereditária mais comum, responsável por 8% a 10% dos casos de doença renal terminal (DRCT) nos países ocidentais.

A ADPKD apresenta heterogeneidade genética, com pelo menos três genes diferentes implicados: o gene PKD1 (85% dos casos), o PKD2 (15% dos casos) e provavelmente um gene PDK3 ainda não identificado. Recentemente, foi relatado que a cauda do PC1 interage com a tuberina, o produto do gene TSC2. A principal função da tuberina é inativar a Ser/Thr quinase mTOR, cuja atividade tem sido associada ao aumento do crescimento celular, proliferação, apoptose e diferenciação. Em modelos animais experimentais de ADPKD, os pesquisadores mostraram que as células epiteliais de revestimento de cisto exibiram atividade mTOR muito alta; assim, eles levantaram a hipótese de que PC1 normalmente suprime a atividade de mTOR, e que defeitos em PC1 (e outras proteínas) podem levar à ativação aberrante de mTOR. Estudos em modelos de ADPKD em ratos mostraram que o tratamento de curto prazo com sirolimus (SRL) resultou na redução dramática do tamanho do rim.

Recentemente, documentamos que em pacientes com ADPKD com função renal normal ou disfunção renal moderada, um curto período de SRL interrompeu o crescimento do cisto e aumentou o volume do parênquima. Nesta dose efetiva de SRL (nível sanguíneo mínimo de 5-10 ng/ml), o único efeito adverso relevante observado em alguns pacientes foi o desenvolvimento de estomatite aftosa, aliviada apenas com tratamento tópico usando um enxaguatório bucal.

Curiosamente, um estudo retrospectivo em um pequeno número de pacientes com ADPKD tratados com SRL mostrou que o tratamento reduziu significativamente os volumes dos rins nativos em uma média de 24 meses de acompanhamento. Essa redução foi três vezes maior do que a relatada em um grupo controle de receptores de transplante de ADPKD que não receberam SRL durante um período de 40 meses. Esses resultados sugeriram que o SRL pode ter um efeito benéfico semelhante em humanos e em animais experimentais.

No geral, esses achados são a base para projetar este estudo em pacientes com ADPKD com disfunção renal grave (GFR 40-15 ml/min/1,73m2) teve como objetivo avaliar a segurança e a eficácia do SRL em retardar o declínio da função renal em comparação com a terapia convencional.