Sirolimus bij autosomaal dominante polycysteuze nierziekte en ernstige nierinsufficiëntie (SIRENA-II)

Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nierziekte, verantwoordelijk voor 8% tot 10% van de gevallen van eindstadium nierziekte (ESRD) in westerse landen.

ADPKD vertoont genetische heterogeniteit, waarbij ten minste drie verschillende genen betrokken zijn: het PKD1-gen (85% van de gevallen), het PKD2 (15% van de gevallen) en waarschijnlijk een nog niet geïdentificeerd PDK3-gen. Onlangs is gemeld dat PC1-staart interageert met tuberine, het product van het TSC2-gen. De belangrijkste functie van de tuberine is het inactiveren van de Ser/Thr-kinase-mTOR, waarvan de activiteit is gekoppeld aan verhoogde celgroei, proliferatie, apoptose en differentiatie. In ADPKD-experimentele diermodellen hebben onderzoekers aangetoond dat cysten die epitheelcellen bekleden een zeer hoge mTOR-activiteit vertoonden; daarom veronderstelden ze dat PC1 normaal gesproken mTOR-activiteit onderdrukt, en dat defecten in PC1 (en andere eiwitten) kunnen leiden tot afwijkende mTOR-activering. Studies in rattenmodellen van ADPKD hebben aangetoond dat kortdurende behandeling met sirolimus (SRL) resulteerde in een dramatische verkleining van de nieromvang.

Onlangs hebben we gedocumenteerd dat bij ADPKD-patiënten met een normale nierfunctie of matige nierfunctiestoornis een korte kuur met SRL de cystegroei stopte en het parenchymvolume verhoogde. Bij deze effectieve SRL-dosis (streefwaarde dalwaarde in het bloed 5-10 ng/ml) was het enige relevante nadelige effect dat bij sommige patiënten werd waargenomen de ontwikkeling van afteuze stomatitis, die werd verlicht door alleen een plaatselijke behandeling met een mondwater.

Interessant is dat een retrospectief onderzoek bij een klein aantal met SRL behandelde ADPKD-transplantatiepatiënten aantoonde dat de behandeling de natuurlijke niervolumes aanzienlijk verminderde gedurende een gemiddelde follow-up van 24 maanden. Deze vermindering was drie keer hoger dan die gerapporteerd in een controlegroep van ontvangers van een ADPKD-transplantatie die gedurende een periode van 40 maanden geen SRL kregen. Deze resultaten suggereerden dat SRL bij mensen een vergelijkbaar gunstig effect kan hebben als bij proefdieren.

Over het algemeen vormen deze bevindingen de basis voor het opzetten van deze studie bij ADPKD-patiënten met ernstige nierdisfunctie (GFR 40-15 ml/min/1,73 m2). gericht op het beoordelen van de veiligheid en de werkzaamheid van SRL bij het vertragen van de achteruitgang van de nierfunctie in vergelijking met conventionele therapie.