Sirolimus en poliquistosis renal autosómica dominante e insuficiencia renal grave (SIRENA-II)

La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD) es la enfermedad renal hereditaria más común, responsable del 8% al 10% de los casos de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en los países occidentales.

La ADPKD muestra heterogeneidad genética, con al menos tres genes diferentes implicados: el gen PKD1 (85% de los casos), el PKD2 (15% de los casos) y probablemente un gen PDK3 aún no identificado. Recientemente, se ha informado que la cola de PC1 interactúa con la tuberina, el producto del gen TSC2. La principal función de la tuberina es inactivar la Ser/Thr quinasa mTOR, cuya actividad se ha relacionado con un mayor crecimiento, proliferación, apoptosis y diferenciación celular. En modelos animales experimentales de ADPKD, los investigadores han demostrado que las células epiteliales que recubren los quistes exhiben una actividad mTOR muy alta; por lo tanto, plantearon la hipótesis de que PC1 normalmente suprime la actividad de mTOR y que los defectos en PC1 (y otras proteínas) pueden conducir a una activación aberrante de mTOR. Los estudios en modelos de ratas de ADPKD han demostrado que el tratamiento a corto plazo con sirolimus (SRL) dio como resultado una reducción drástica del tamaño de los riñones.

Recientemente, hemos documentado que en pacientes con ADPKD con función renal normal o disfunción renal moderada, un curso corto de SRL detuvo el crecimiento del quiste y aumentó el volumen del parénquima. A esta dosis eficaz de SRL (nivel mínimo objetivo en sangre de 5-10 ng/ml), el único efecto adverso relevante observado en algunos pacientes fue el desarrollo de estomatitis aftosa, que se alivió con tratamiento tópico solo mediante un enjuague bucal.

Curiosamente, un estudio retrospectivo en un pequeño número de pacientes con trasplante de ADPKD tratados con SRL mostró que el tratamiento redujo significativamente los volúmenes del riñón nativo durante un seguimiento promedio de 24 meses. Esta reducción fue tres veces mayor que la notificada en un grupo de control de receptores de trasplante de ADPKD que no recibieron SRL durante un período de 40 meses. Estos resultados sugirieron que SRL puede tener un efecto beneficioso similar en humanos y en animales de experimentación.

En general, estos hallazgos son la base para diseñar este estudio en pacientes con PQRAD y disfunción renal grave (TFG 40-15 ml/min/1,73 m2) tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de SRL en la desaceleración del deterioro de la función renal en comparación con la terapia convencional.