Sirolimus u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin a těžké renální insuficience (SIRENA-II)

Autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin (ADPKD) je nejčastější dědičné onemocnění ledvin, které je v západních zemích zodpovědné za 8 % až 10 % případů konečného onemocnění ledvin (ESRD).

ADPKD vykazuje genetickou heterogenitu s alespoň třemi různými geny: gen PKD1 (85 % případů), PKD2 (15 % případů) a pravděpodobně dosud neidentifikovaný gen PDK3. Nedávno bylo hlášeno, že ocas PC1 interaguje s tuberinem, produktem genu TSC2. Hlavní funkcí tuberinu je inaktivace Ser/Thr kinázy mTOR, jejíž aktivita je spojena se zvýšeným buněčným růstem, proliferací, apoptózou a diferenciací. V experimentálních zvířecích modelech ADPKD výzkumníci prokázali, že epiteliální buňky vystýlající cysty vykazovaly velmi vysokou aktivitu mTOR; tedy předpokládali, že PC1 normálně potlačuje aktivitu mTOR a že defekty v PC1 (a dalších proteinech) mohou vést k aberantní aktivaci mTOR. Studie na potkaních modelech ADPKD ukázaly, že krátkodobá léčba sirolimem (SRL) vedla k dramatickému zmenšení velikosti ledvin.

Nedávno jsme zdokumentovali, že u pacientů s ADPKD s normální funkcí ledvin nebo středně závažnou renální dysfunkcí krátký průběh SRL zastavil růst cyst a zvýšil objem parenchymu. Při této účinné dávce SRL (cílová hladina v krvi 5-10 ng/ml) byl jediným relevantním nežádoucím účinkem pozorovaným u některých pacientů rozvoj aftózní stomatitidy, který se zmírnil samotnou topickou léčbou pomocí ústní vody.

Je zajímavé, že retrospektivní studie na malém počtu pacientů s transplantací ADPKD léčených SRL ukázala, že léčba významně snížila objemy nativních ledvin v průměru 24měsíčního sledování. Toto snížení bylo třikrát vyšší než snížení hlášené v kontrolní skupině příjemců transplantátu ADPKD, kterým nebyl podáván SRL po dobu 40 měsíců. Tyto výsledky naznačují, že SRL může mít podobný příznivý účinek u lidí jako u pokusných zvířat.

Celkově jsou tato zjištění základem pro navržení této studie u pacientů s ADPKD s těžkou renální dysfunkcí (GFR 40-15 ml/min/1,73 m2) zaměřené na posouzení bezpečnosti a účinnosti SRL při zpomalení poklesu renálních funkcí ve srovnání s konvenční terapií.