스타가르트병의 사프란 보충 (STARSAF02)

연구 계획 배경 스타가르트병(STGD/FFM)은 가장 흔한 유전성 열성 황반 이영양증(Blacharski, 1988)으로 유년기부터 청년기까지 발병, 중심 시력 손상, 진행성 양측 황반 위축 및 망막 색소 상피(RPE)를 특징으로 하며, 황반 및/또는 중앙 망막 주변부에 분포된 주황색/노란색 반점의 빈번한 출현(Noble and Carr, 1971). 임상적으로 유사한 망막 장애인 FFM(fundus flavimaculatus)은 종종 발병 연령이 더 늦고 진행이 더 느립니다. STGD와 FFM이 대립형질 장애를 나타낸다는 것이 제안되고 입증되었습니다(Allikmets et al., 1997). 염색체 1p13-p21에 매핑되는 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체(ABCR)를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 STGD의 원인인 것으로 밝혀졌습니다(Allikmets et al., 1997). ABCR 유전자는 막대형 및 원뿔형 광수용체 모두에서 망막의 높은 수준으로 독점적으로 발현됩니다(Molday et al., 2000). Weng 등의 최근 연구. (1999)는 ABCR 녹아웃 마우스에서 광수용기 변성의 기본이 되는 분자 메커니즘을 조사하여 광수용체가 리포푸신 축적 및 RPE 지원 역할의 손실에 의한 RPE의 '중독'의 결과로 사망한다고 제안했습니다. 광활성화된 로돕신(Sparrow et al., 2000)에서 방출된 포스파티딜레탄로라민과 전-트랜스-레티날의 응축으로부터 형성되는 화합물 A2E의 RPE 세포 내 축적은 아마도 생체 내에서 청색광의 흡수 증가와 광독성으로 이어질 것입니다. RPE 세포 손상. 돌연변이 유발 질병은 비교적 초기 단계에서 막대형 및 원뿔형 광수용체 모두에 영향을 미칠 수 있습니다. 시험관 내 연구(Sun and Nathans, 2001)는 또한 ABCR 자체가 모든 트랜스 망막 매개 광산화 손상의 효율적인 표적임을 입증했습니다.

임상적으로 많은 보고서에서 STGD/FFM에서 황반 및 말초 원뿔뿐만 아니라 막대의 비정상적인 기능을 문서화했습니다(Moloney et al., 1983; Lachapelle et al., 1990). 또한 STGD/FFM이 망막 기능 장애의 다양한 패턴과 연관될 수 있다는 증거도 있습니다(Lois et al., 2001). 적응 곡선의 마지막 가지의 기본 감도에 대한 지연된 표백 후 회복을 포함하는 암순응의 특징적인 이상(Aleman et al., 1999)도 설명되었습니다. 간상암순응의 유사한 이상이 최근 ABCR 유전자의 null 돌연변이에 대해 이형접합성인 마우스에서 발견되었습니다(Mata et al., 2001). 임상 증거(Parisi et al., 2002)는 STG/FF에서 표백 후 원뿔 감도의 회복이 심각하게 손상됨을 나타내며, 특히 원뿔 광수용체에서 광산화 손상으로 이어지는 레티노이드 재활용이 근본적으로 변경됨을 시사합니다.

최근 실험 결과(Maccarone et al., 2008)는 Crocus Sativus의 암술에서 파생된 사프란이 산화적 손상에 대한 망막 신경 보호제 역할을 할 수 있음을 나타냅니다. 실제로, 사프란은 빛에 의해 유도된 광수용체 변성의 쥐 모델에서 형태와 기능 모두에 대해 보호하는 것으로 나타났습니다. 이 모델에서 세포 사멸은 산소 장력과 광산화의 지속적인 증가로 인한 산화 스트레스로 인한 것으로 생각됩니다. 사프란은 Crocus sativus의 stigmata가 crocin, crocetin(Giaccio, 2004)을 포함하여 생물학적으로 고농도의 흥미로운 화합물을 함유하고 있기 때문에 테스트할 매력적인 후보입니다. 알려진 악영향 없이 수세기 동안 향신료로 사용되어 안전한 적용 가능성에 대한 확신이 높아진다는 것은 말할 것도 없습니다. 또한 최근 보고된 바에 따르면(Ochiai et al., 2007) 크로신은 대사 경로를 활성화하여 세포 사멸로부터 세포를 보호하고 고립된 광수용체(Laabich et al., 2006)에서 빛에 의한 사망을 감소시키는 반면, 크로세틴(Giaccio , 2004) 플라즈마와 같은 액체를 통해 산소 확산성을 증가시킵니다. 광수용체의 높은 대사율을 고려할 때 산소의 가용성은 광수용체를 죽음으로부터 보호하는 데 중요한 요소일 수 있습니다. 또한 Kanakis et al. (Kanakis et al, 2007)은 항산화 플라보노이드의 대사산물이 DNA에 직접 결합하여 베타-DNA에 대한 부분적 형태를 유도함으로써 세포를 손상으로부터 보호함을 보여주었습니다. 이러한 관찰을 바탕으로 사프란 추출물이 단순한 항산화제로 작용하지 않는다는 것이 분명해졌습니다. 사프란 성분의 고유한 특성은 항산화 활동에서 유전자 발현의 직접 제어에 이르기까지 매우 다양한 작용 방식이 관련되어 있다는 가설을 뒷받침합니다. 이러한 구성 요소는 인간에서 노화 망막의 산화적 손상에 대한 보호제 역할을 할 수 있으며 STG/FF와 관련된 초기 광수용체 손상을 복구할 수 있습니다. 외부 망막에 산화 손상을 유발합니다. STG/FF 눈에서는 초기 질병 단계에서 원추형 광수용체의 정상적인 수는 부분적으로 유지되지만 세포는 기능 장애가 있을 수 있습니다. 사프란의 구조 효과로 인해 손상되었지만 생존 가능한 광수용체 풀이 반응을 증가시켜 망막 민감도를 개선할 수 있습니다.

현재 프로젝트의 목적은 사프란 보충이 ABCR 돌연변이-STD/FF의 결과로 손상된 망막에 유익한 신경 보호 효과가 있는지 평가하는 것입니다.

임상 프로토콜 환자 30명의 STG/FF 환자 그룹(남성 14명, 여성 16명, 연령 범위: 15-68세)이 이 연구에 포함될 것입니다. 환자는 다음 포함 기준을 충족합니다: 1. 표준 Ganzfeld 전기망막전도법 및 암순응 안저 시야 측정법 및 고전적인 안저 외관에 의해 결정된 바와 같이 전형적인 안저 병변(망막 반점) 및 콘-로드 패턴의 망막 기능 장애가 있는 황반 및 말초 망막 변성 , 2. 상대적으로 보존된 중앙 망막 기능(Goldmann V/4e에 의한 시야 > 30°, 교정된 EDTRS 시력 > 20/80) 및 Visuskope에 의해 결정된 안정적인 중앙 고정, 3. 알려진 유전자형 또는 연구 중인 유전자형, 4. 최근 3년간 4회 이상의 추적 임상검사를 받은 자, 5. 안구 매체 혼탁이 없거나 최소화됨, 6. 수반되는 안구(예: 녹내장, 약시) 또는 전신 질환. 연구의 목적과 절차가 자세히 설명된 후에 모든 환자와 대조군에 대한 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다.

치료 및 검사 일정 환자는 두 그룹으로 나뉘게 됩니다. 15명은 90일 동안 매일 사프란 경구 보충제로 치료를 받고, 15명은 같은 기간 동안 위약 치료를 받게 됩니다. 90일의 기간이 끝나면 환자는 교차되어 위약 또는 사프란 보충에 각각 배정됩니다. 모든 환자에서 보정된 표준 Snellen 차트를 사용한 시력 테스트와 직접 및 간접 검안경검사에 의한 안저 검사를 포함한 임상 검사 및 FERG 테스트는 연구 시작(기준선) 및 치료 또는 위약의 180일 후에 수행됩니다. 모든 경우에 준수 여부는 전화 인터뷰와 알약 수로 판단됩니다. 부작용이 보고됩니다.

전기 생리학적 방법 FERG 테스트는 이전에 발표된 기술(Falsini et al., 2000)에 따라 수행됩니다. 간단히 말해서, ERG는 원형 균일 필드(직경 18°, 평균 휘도 80cd/m2, 주파장: 630nm)의 LED 생성 정현파 휘도 변조에 의해 유도되며, 후면에 41Hz의 주파수로 표시됩니다. 자극과 동일한 평균 휘도에서 조명되는 ganzfeld 사발. 일련의 FERG 응답은 16.5 사이의 서로 다른 변조 깊이[Michelson 휘도 대비 공식으로 정량화: 100%*(Lmax -Lmin)/(Lmax +Lmin), 여기서 Lmax 및 Lmin은 각각 최대 및 최소 휘도임]에서 수집됩니다. 0.1 ~ 0.3 로그 단위 단계에서 % 및 93.8%. FERG 신호는 16.5 ~ 93.5% 사이의 6개 변조 깊이 값에 대해 순서대로 획득되며 오름차순으로 표시됩니다. 각 환자에 대해 FERG 로그 진폭은 로그 변조 깊이의 함수로 표시됩니다. 결과 함수의 기울기는 선형 회귀에 의해 결정됩니다. 동일한 회귀선에서 FERG 임계값은 S/N 비율 3에 해당하는 기준 진폭을 산출하는 로그 변조 깊이 값에서 추정됩니다.

정신물리학 증분 임계값 기술을 사용하여 표백 노출 후 콘 시스템 민감도의 회복을 평가합니다. 정신물리학적 역치는 20cd/sqm의 조명 적응 배경에 0.5초의 깜박이는 빛을 제시함으로써 시각적 민감도가 보존된 중앙 시야 위치에서 결정됩니다. 기준선 평가 후, 깜박이는 빛에 대한 임계 강도가 측정되고 시간의 함수로 표시되며, 적응 빛(보정된 간접 검안경을 통해 Maxwellian 보기에서 전달됨)에 30초 동안 노출된 후 강도는 표백제 약 30으로 추정됩니다. 콘 광색소의 %. 지수 함수에 의해 맞춰진 생성된 동적 복구 함수는 표백 후 포토픽 시스템의 감도 복구를 설명하고 자유 옵신 불활성화 또는 광색소 합성 비율을 반영합니다. 콘 시스템의 표백 적응을 측정하기 위해 상업적으로 이용 가능한 장치를 사용하는 컴퓨터 제어 시스템이 개발되었습니다(Fadda et al., 2001).

통계 분석 이 연구를 위한 환자의 표본 크기 추정치는 STG/FF 환자에서 FERG 매개변수의 대상 간 및 대상 내 가변성(데이터 SD로 표현됨)이 결정된 이전 조사(Parisi et al., 2001)를 기반으로 합니다. FERG 진폭 및 위상이 각각 0.1 logmicroV 및 20도인 피험자 간 및 피험자 내 SD를 가정하면 Saffron과 위약 모두에 할당된 환자의 샘플 크기는 알파 = 0.05에서 각각의 검출에 대해 80%의 검정력을 제공합니다. 진폭 및 위상에서 각각 0.1 logmicroV(SD: 0.1) 및 30도(SD: 20)의 테스트-재테스트 차이(즉, 기준선 테스트를 뺀 90일)를 그룹화합니다. 결과는 다변량 통계(반복 측정에 대한 분산의 다변량 분석, MANOVA)에 의해 분석됩니다. 모든 분석에서 p < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.