높은 고도에 대한 인간의 적응

연구 목적 A: 적혈구 덩어리 및 저산소증:

엘리트 운동선수의 특히 지구력을 향상시키기 위해 다양한 형태의 고도 훈련이 사용되었습니다. 가장 일반적으로 사용되는 접근법은 고도에서 생활하고 훈련하는 것(Live high - train high; LHTH) 또는 해수면에서 훈련하는 동안 높은 고도에서 생활하는 것(Live high - train high; LHTL)입니다. 일반적으로 LHTH 및 LHTL의 잠재적인 성능 향상 효과가 저산소증 의존적 적혈구 질량 증가를 통해 매개된다는 것이 인정되지만(1), 이는 실험적으로 입증된 적이 없습니다. 2010년 조사자들은 LHTL 이후의 성능 황홀화에 책임이 있는 메커니즘(들)을 식별하기 위한 명확한 목표를 가지고 최초의 위약 통제 이중 맹검 LHTL 연구(BASPO 자금 지원)를 수행했습니다. 간단히 말해서, 이러한 이유로 16명의 엘리트 운동선수(평균 VO2max ≈ 70 ml.kg.min)가 정상 산소 상태 또는 자극된 고도 3000m에서 4주 동안 하루 16시간 동안 거주했습니다. 이 프로토콜은 해당 분야 전문가의 최근 검토를 기반으로 선택되었습니다(2). 이러한 최적의 설정에도 불구하고 조사자들은 LHTL에 의해 유도된 단 하나의 긍정적인 변화를 발견하지 못했습니다. 놀랍게도 이전의 다른 LHTL 연구보다 훨씬 더 높은 빈도로 VO2max, 타임 트라이얼 성능, 적혈구 질량, 적혈구 생성 마커를 측정했음에도 불구하고 모두 LHTL의 영향을 받지 않았습니다. 고도 생리학에서의 경험과 인간의 에리스로포이에틴 주사를 포함한 연구를 바탕으로 연구자들은 3주간의 지속적인 고도 노출이 LHTL의 기본 가정인 적혈구 질량을 증가시키기에 충분한 자극인지 추측하기 시작했습니다(1, 3). 그렇지 않은 경우 LHTL을 수행하는 과학적 근거가 사라집니다.

고도에서 적혈구 질량의 초기 측정은 Douglas(4)가 Gran Canaries에서 2300m 고도에 6주 동안 노출해도 적혈구 질량이 증가하지 않은 반면 htc는 증가했다고 보고한 100년 전으로 거슬러 올라갑니다. 약 50년 후 Lawrence(5)는 적혈구 질량의 진정한 증가에는 몇 주(8)의 고도 노출(3800m)이 필요하지만 혈장량의 감소는 도착과 동시에 시작된다고 결론지었습니다. 여기에서 그들은 적혈구 질량을 결정하기 위해 뛰어난 방법을 사용했다는 점에 주목해야 합니다. 즉, 방사성 인으로 태그가 지정된 자가 적혈구는 오늘날에는 불가능한 것입니다. 1964년에 Hannon(6)은 8명의 여성과 8명의 남성을 9주 동안 4300m 고도에 노출시켰을 때 지금은 고전적인 연구를 수행했습니다. 첫 달 동안 적혈구 질량은 증가하지 않았고 다음 5주 동안 적혈구 질량은 지속적인 철분 보충에도 불구하고 5%만 증가했습니다. 이 특정 연구에 사용된 방법은 자가 크롬-51 표지 적혈구, 즉 금본위제였습니다. 5450m(엘리트 스포츠와 관련 없음)의 매우 높은 고도에서도 Reynafarje(7)는 적혈구 용적이 증가하는 데 6주가 필요하다고 보고했습니다. 이전의 모든 고도 연구에 대한 후속 조치는 여기에서 불가능하지만 최근 리뷰에서 Grover와 Bärtsch(8)는 "진정한 적혈구 증가증은 높은 고도(3800-4500m)에 거주하는 기간이 몇 달에서 몇 년으로 연장될 때 발생합니다"라고 말함으로써 이를 요약했습니다. 따라서 과거에 수행된 적혈구 질량과 관련하여 대부분 오늘날 사용되는 기술보다 훨씬 우수한 기술과 LHTL 프로토콜에 적용된 것보다 고위도에서 수행된 고도 연구와 비교할 때 LHTL이 적색을 증가시켜야 한다는 제안 세포 덩어리가 이상한 것 같습니다. 그러나 대부분의 고도 연구에서 영향을 저산소증으로 분리하는 것은 어렵고 온도, 영양 섭취 및 신체 활동 수준의 변화가 종종 교란 요인이라는 점을 명심해야 합니다.

Levine과 Stray-Gundersen(3)은 LHTL 후 적혈구 질량의 증가를 최초로 보고했습니다. 2500m에서 3주 동안 LHTL을 수행한 후 그들은 Evens Blue가 도출한 혈장량의 변화를 기반으로 RCV가 8% 증가한 것으로 계산했습니다. Evens blue는 순환에서 빠르게 누출되기 때문에 RCV의 변화에 ​​대한 좋지 않은 척도이며 데이터는 약간의 주의를 기울여 취해야 합니다. RCV의 증가가 LHTL 피험자의 50%에서만 관찰되었다는 것도 흥미롭습니다. 이것은 관찰된 변화가 단순히 생물학적 변이의 결과가 아니라는 것을 배제하지 않습니다(9). 첫 번째 긍정적인 LHTL 결과 이후 10년 동안 데이터를 복제할 수 없었습니다. 특히 Chris Gore가 이끄는 호주 연구 그룹은 이 기간에 많은 노력을 기울였으나 3주간의 LHTH 또는 정상기압 LHTL이 RCV를 증가시킨다는 것을 확인할 수 없었습니다(10-16). 2006년부터 RCV에 대한 LHTL의 긍정적인 효과가 보고되었지만 데이터는 설득력이 없습니다. J.P. Richalet의 연구 그룹은 Premanon에서 일련의 실험을 수행했으며 한 연구(17)에서 적혈구 질량이 증가했지만 다른 두 연구(18, 19)에서는 변화가 없음을 발견했습니다. Bundesamt für Sport의 J Wehrlin은 3주간의 LHTL이 RCV를 증가시킨다는 것을 발견했지만(20), 다른 분야의 피험자가 통제 및 치료 피험자로 사용되었기 때문에 연구 설계가 깨끗하지 않습니다. 이것은 훈련 시즌의 다른 단계에 있었기 때문에 문제이며 이것이 RCV에 영향을 미치지 않는다는 것을 배제할 수 없습니다. 대상이 국제 수준에서 경쟁하는 엘리트 선수들이었기 때문에 이 대상의 모집단에서 도핑 방지 샘플이 수집되지 않은 것도 유감입니다. Chris Gore는 지난 몇 년 동안 특이한 통계적 접근 방식을 적용하여 LHTL 이후 RCV의 "미미한" 증가라고 부르는 것을 보고했습니다(21). 그러나 이 결론은 표준 허용 통계적 접근 방식을 사용하는 경우 도출할 수 없습니다. 따라서 LHTL이 RCV를 증가시킬 수 있다는 것이 일반적으로 받아들여지지만 그 그림은 예상만큼 명확하지 않으며 연구자들은 위에서 언급한 만성 고도 노출 연구와 비교할 때 그럴 가능성이 거의 없다고 주장합니다.

본 연구의 주요 목표는 대규모 연구 집단(n=16)에서 4주 동안 3450m 고도에 지속적으로 노출되면 적혈구 질량이 증가하는지 여부를 결정하는 것입니다. 조사관이 이 고도를 선택한 이유는 1) 이 고도에 영구적으로 거주하는 인구에서 해수면 근처에 거주하는 동포에 비해 적혈구 용적이 증가한 것으로 보고되었으며, 2) 조사관이 더 낮은 고도를 선택하고 조사관이 적혈구 질량의 증가는 조사관이 이것이 너무 낮은 고도 또는 너무 짧은 노출 기간의 결과인지 여부를 결정할 수 없습니다. 3) 훨씬 더 높은 고도에 대한 노출은 운동 선수에게 적합하지 않을 수 있습니다.

연구 목표 A를 위한 연구 프로토콜: 적혈구 질량 및 저산소증 고도 노출 1개월 전 피험자는 매주 RCV(CO 재호흡에 의해) 및 기타 혈액학적 매개변수를 하루 이상 분리되지 않은 별도의 2일(즉, 월요일과 화요일 또는 화요일과 수요일 등). 이를 통해 기본 혈액학적 값을 매우 잘 추정할 수 있습니다. 경철분 보충(40mg/일은 1일에 시작하여 연구 기간 내내 유지됨). 또한 모든 피험자는 이 달 동안 격일로 30분 동안 체중 1.0W/kg의 가벼운 자전거 운동을 실시한다. 이러한 가벼운 활동은 적혈구 덩어리에 영향을 미치지 않는 것으로 알려져 있습니다(22). 활동은 융프라우요흐(아래 참조)에서 고도 노출 기간 동안 계속될 것입니다. 이는 혈장량 감소를 유발할 수 있는 고도/감금으로 인한 신체적 비활동의 잠재적 영향을 제한하기 위해서입니다. 빛 (23). Jungfraujoch에 있는 동안 일주일에 두 번 모든 피험자는 약간의 신체 활동을 유지하기 위해 Mönchhütte(동일한 고도)와 뒤로(총 60분 걷기) 에스코트됩니다. 고도에 있는 동안 모든 피험자는 해수면에서와 동일한 테스트, 즉 매주 혈액학적 매개변수의 이중 결정을 수행합니다.

연구 목표 B: 높은 고도에 대한 심혈관 조정:

미국의 Pikes Peak(4300m)에 대한 Grollman의 고전적인 연구에 따르면 높은 고도로 상승한 첫 며칠 내에 안정시 심박출량(심박수 × 일회 박출량)이 약 40% 증가하는 것으로 나타났습니다(Grollman 1930). 저산소증의 정도가 동등한 실험실에서 보다 엄격하게 통제된 조건에서 유사한 관찰이 이루어졌습니다(24, 25). 심박출량의 변화는 심박출량의 고도 증가에 작은 역할을 하며 대부분의 반응(90-95%)은 심박수 증가의 결과인 것으로 보입니다(24, 25). 그러나 며칠간 고도에 노출되면 저산소혈증이 여전히 지속됨에도 불구하고 심박출량은 해수면 값 또는 더 낮은 값으로 돌아갑니다(26). 심박출량의 감소는 놀랍고 지속적인 심박수 증가에도 불구하고 발생하며 박출량 감소의 결과입니다(26, 27). 유사한 데이터가 운동, 즉 준최대 및 최대 운동에서 뇌졸중 용적 감소가 보고됩니다(28). 높은 고도에 지속적으로 노출된 휴식 및 운동 중 뇌졸중 용적 감소로 이어지는 생리적 메커니즘은 아직 알려지지 않았으며 연구 B의 주요 목표는 이 문제를 해결하는 것입니다. 심박출량은 혈액량(Frank-Starling 메커니즘)과 좌심실 충전량에 크게 의존하기 때문에 고도에 따른 혈장량 감소와 그에 따른 총 혈액량도 우심실 충전량과 그에 따른 뇌졸중량을 유발한다고 추측할 수 있습니다. 줄일 수 있습니다. 개입에 대한 이 가설을 테스트하기 위해 다음이 수행됩니다.

1. 정맥 복귀를 촉진하여 우심실 충전을 촉진하기 위해 피험자는 일반적으로 사용되는 틸트 테이블에서 매주 테스트를 받게 됩니다. 틸트 테이블을 사용하면 다양한 헤드 다운 틸트에서 앙와위 자세로 피험자를 조사할 수 있습니다. 조사관은 정상적인 절차인 -15, -30 및 -45°에서 (각 기울기에서) 머리를 아래로 기울이는 5분 동안 지원자를 연구하기를 원합니다. 머리를 아래로 기울이면 정맥 복귀가 촉진되어 박출량이 증가합니다. 가장 큰 효과는 일반적으로 약 -70°에서 나타납니다. 각 틸트의 마지막 순간에 심박출량은 비활성 재호흡 기술(조사관은 이전 애플리케이션에서 ETH 윤리 위원회의 승인을 받은 이 절차를 가짐) 및 초음파 도플러에 의해 평가됩니다. 심박수와 혈압은 비침습적으로 지속적으로 모니터링됩니다.
2. 마지막 연구일에 Jungfraujoch 혈장량은 Dextran 주입으로 해수면 값으로 복원됩니다. 주입될 덱스트란의 정확한 부피는 적혈구 부피(프로젝트 A에서 평가됨)에 헤마토크릿을 곱하여 계산됩니다. 심박출량은 Dextran 주입 전과 직후에 반듯이 누운 자세와 앉은 자세에서 위와 같이 평가됩니다.
3. 순응 기간 동안 매주 불활성 가스 재호흡을 통해 준최대 및 최대 운동 중에 뇌졸중의 양과 심박수가 결정됩니다. 연구자들은 예상되는 박출량의 변화가 혈장 및 혈액량의 고도로 인한 변화와 잘 연관되어 있다고 가정합니다.

연구 C: 높은 고도에서 자율 신경 조절:

저산소증에 노출되면 인간의 교감 흥분이 유발됩니다. 이는 저산소증에 의해 유발된 노르아드레날린의 증가를 측정하여 간접적으로(Cunningham et al., 1965) 직접적으로는 근육 교감 신경 활동의 증가로 결정되었습니다(Saito et al., 1988). 기본 메커니즘은 경동맥체(Marshall, 1994) 및 뇌간(Solomon, 2000)에서 화학수용체의 활성화입니다. 따라서 저산소증에 급성 노출되는 동안 혈중 산소 포화도가 약 ​​85%로 감소하면 심박수와 교감 신경 활동이 크게 변합니다(Smith et al., 1996). 인간의 경우 이 수준의 포화는 FIO2가 0.11-0.13인 저산소 가스 혼합물을 흡입한 결과입니다. 약간의 개인차가 있습니다(Lundby et al., 2004). 최근 해발 5260m 고도에 4주 동안 적응한 해수면 거주자들이 놀라울 정도로 높은 수준의 근육 교감 신경 활동을 보였다는 것이 입증되었습니다(Hansen & Sander, 2003). 평균 근육 교감 폭발 빈도는 해수면 값보다 300% 증가했으며, 이는 상응하는 저산소 가스 혼합물(FIO2 0.105)에 급성 노출 동안 예상되는 50-100%보다 상당히 높습니다. 이 첫 번째 연구의 한 가지 제한 사항은 고도 순응 동안 단 하나의 시점만 포함했다는 것입니다. 따라서 해수면 거주자의 추가 순응 동안 미세 신경 조영술로 측정한 고고도 교감 흥분이 진정되는지 여부는 알 수 없습니다.

이 명백한 고고도 sympathoexcitation의 기본 메커니즘은 명확하지 않습니다. 혈액 항상성을 회복하기 위해 높은 고도에서 순수한 산소의 동시 호흡과 식염수 정맥 주입은 근육 교감 신경 활동의 경미한 감소만을 일으켰으며(Hansen & Sander, 2003), 이는 말초 화학 작용 또는 심폐 압력 반사의 전통적인 활성화가 설명하지 않는다는 것을 시사합니다. 공감 흥분을 위해. 대신 저산소증에 만성적으로 노출되면 교감흥분 반사와 관련된 중추 신경 경로가 재설정될 수 있습니다. 약리학적으로 유발된 뇌간 산화질소 신호 억제가 교감신경흥분 반사의 증폭 또는 재설정을 유발한다는 것을 뒷받침하는 증거가 늘어나고 있으며, 내인성 산화질소 억제제의 축적이 인간의 교감흥분 상태와 유사하게 관련될 수 있다고 제안되었습니다.

고지대 교감흥분의 기본 메커니즘(아래 1-5번 항목)

만성 저산소증이 어떻게 교감신경흥분을 일으키는지는 알려져 있지 않지만 잠재적인 기본 메커니즘 중 일부는 아래에 설명되어 있습니다.

1. 동맥 압반사-활성화. 이전의 고고도 MSNA 연구에서 해수면 거주자는 약 8-12mmHg(29, 30)의 동맥 혈압이 사소하지만 유의미하게 증가했으며, 이는 동맥 압반사 언로딩을 배제합니다. 동맥 압력 반사의 재설정이 기여 요인으로 배제되지는 않았지만 주요 메커니즘일 가능성은 낮습니다.
2. 심폐 압력반사-활성화. 만성 고산 연구(29)에서 식염수(15분에 걸쳐 800-1000ml)를 정맥 주사하면 교감 신경 트래픽이 약간만 감소하여 심폐 압수용체의 언로드가 주요 원인이 아니라는 증거를 제공합니다.

3. Chemoreflex 감작. 높은 고도 순응에 대한 환기 및 교감 흥분 반응은 몇 가지 특징을 공유합니다. 두 반응 모두 며칠에 걸쳐 점진적으로 발전하고 일단 정상화되면 정상 산소 상태에 다시 노출된 후 며칠에 걸쳐 느려집니다(29, 31, 32). 환기 및 교감 화학신경은 말초 화학수용기로부터의 구심 입력을 공유하고, 횡격막 신경의 원심성 활성화 및 교감 신경 유출을 담당하는 중추 신경 회로는 평행합니다. 연구자들은 만성 저산소 노출에 대한 과호흡 및 교감 흥분 반응이 기본 메커니즘을 공유한다고 가정합니다. 높은 고도에 대한 환기 순응은 주로 화학적 자극-감작에 의존하는 것으로 생각됩니다. 즉, 순응 첫 2주 동안 동맥 산소 분압이 안정적이거나 심지어 약간 개선됨에도 불구하고 저산소성 화학적 화학적 환기 반응(HVR)이 천천히 증가합니다. 이 독특한 반사 민감성의 기초는 지난 수십 년 동안 상당히 광범위하게 연구되었습니다. 인간의 경우 말초 및 중추 메커니즘이 모두 관련되어 있을 가능성이 있습니다.

   말초적으로, 경동맥 및 대동맥체 내의 화학수용체에서의 신호 이벤트는 여러 흥분성 및 억제성 전달자를 포함하는 복잡하다. 흥분성 신호에는 아데노신, ATP, 아세틸콜린 및 엔도텔린이 포함됩니다. 주요 억제 신호 분자는 도파민(D2-수용체, D2R에 작용)(33), 노르아드레날린 및 NO입니다. 인간의 경우 정맥 내 저용량 도파민과 D2R 길항제인 돔페리돈(지금은 경구 투여)은 각각 해수면 HVR을 감소 및 증가시킬 수 있지만(34, 35), 최대 저산소 환기는 할 수 없습니다(36). 저용량 도파민이나 돔페리돈은 혈뇌장벽을 통과하지 못합니다. 도파민 생산과 경동맥 내 효과는 저산소 노출의 첫 날 동안 감소할 수 있지만(37, 38), 도파민 생산, 도파민 수용체 및 도파민 농도(및 노르아드레날린)에 관여하는 효소는 만성 저산소증 동안 상향 조절됩니다(38). . 인간의 환기 반응에 대한 기능적 결과는 거의 연구되지 않았지만, 한 연구에서는 HVR에 대한 도파민과 돔프리돈의 효과가 8시간 동안 저산소증에 노출된 대상에서 변경되지 않거나 약간 더 크다고 제안합니다(35). 말초 화학수용에서 NO의 역할은 인간에서 연구되지 않았지만, 최근 동물 연구는 NO의 말초 억제 작용이 NO 매개 도파민 효과의 억제에 의해 혼동된다는 것을 시사합니다. 따라서 sodium nitroprusside는 실제로 내인성 도파민 억제를 차단함으로써 고양이의 말초 화학수용체 발사를 증가시킵니다(39).

   중추적으로, 화학수용체-구심성 활성화는 핵 고립로(NTS) 내에서 L-글루타메이트 및 도파민의 방출을 야기합니다. 이러한 이벤트는 L-글루타메이트를 통해 입쪽 복외측 수질(RVLM) 내의 뇌간 뉴런을 자극하는 NTS-뉴런의 흥분으로 이어집니다. RVLM 뉴런에 대한 수집된 입력은 뇌간에서 중앙 교감 신경 유출을 제어합니다. 동물 연구에서는 도파민(흥분성)(40) 산화질소(NO)(흥분성)(41)에 의한 NTS 내의 화학 반응 경로의 조절이 저산소 노출 동안 더 중요해진다고 제안했습니다. 따라서 깨어 있는 쥐의 NTS에 sodium nitroprusside와 NO 합성효소 억제제 L-NMMA를 미세 주입하면 저산소 노출 동안 환기가 증가하거나 감소합니다(41). 저산소증에서 중앙 D2R의 역할은 돔페리돈(말초 D2R 차단) 후 HVR과 돔페리돈 + 할로페리돌(말초 및 중앙 작용 D2R 차단제) 후 HVR을 비교하여 쥐에서 연구되었습니다(42). 인간의 isocapnic 저산소증에 대한 환기 반응에 대한 할로페리돌 단독의 전반적인 효과는 HVR의 감소였습니다(43).

   말초 및 중추 모두에서 다수의 신경 경로 및 전달체가 고도 순응과 관련된 화학신경 민감화에서 생리학적 역할을 할 수 있지만, D2R 녹아웃 마우스에 대한 최근 연구는 D2R이 전제 조건이라는 설득력 있는 증거를 제공했습니다(44). 이러한 이유로 본 연구에서는 화학수용체의 감작이 고지대 교감흥분의 근본적인 원인인지 여부와 그렇다면 도파민 또는 NO 관련 메커니즘이 관련되는지 여부를 테스트할 것입니다. 이와 관련하여 4주 동안 높은 고도에 순응한 건강한 피험자에서 급성 고산소증 또는 3일의 정상 산소 호흡조차도 교감 신경 교통을 정상화하지 못했다는 점에 유의해야 합니다(29). 그러나 환기에 대해서도 유사한 결과가 보고되었습니다. 따라서 만성 저산소증은 chemoreflex의 상당한 감작을 유발할 수 있으며, 심지어 고산소증조차도 경동맥 및 대동맥체로부터의 일차 말초 화학 구심성 물질을 침묵시키는 데 실패할 수 있으며, 고도 적응.

4. 뇌간-혈관 운동 센터에서 NO 생산 감소. NO가 중요한 내피 유래 혈관확장제라는 것이 발견된 직후, NO는 글루탐산 작용성 신경전달을 증가시키는 신경조절제로도 등장했습니다(45). 이후 동물 모델에서 뇌간 센터 내 NO 결핍의 전반적인 기능적 중요성이 교감 흥분 및 교감 흥분 반사의 증가라는 것이 잘 확립되었습니다(46). 이러한 형태의 sympathoexcitation은 인간에게서 확인되었습니다(47). 따라서 일부 연구에서는 NTS 내에서 NO 생성이 증가했음을 나타내지만 전체 NO 생성은 저산소 노출 동안 감소할 수 있습니다. 실제로, 최근의 인간 연구는 저산소 노출 동안 낮은 혈중 cGMP 수준과 함께 적어도 상대적인 NO 결핍이 있음을 시사했습니다(48). 고지대 연구에서 NO 기질인 L-아르기닌의 정맥 내 주입은 교감 신경 교통에 영향을 미치지 않았습니다(Lundby et al., 2002abstract). 이 발견은 만성 저산소증 동안 NO-결핍을 배제하는 것이 아니라 그러한 추정적 결핍이 NO 합성을 위한 기질의 상대적 부족과 관련이 없다는 것을 나타냅니다. 본 연구는 이 해결되지 않은 문제를 두 가지 독립적인 방식으로 해결합니다. 첫째, 전신 NO 생산은 새로운 안정 동위 원소 기술에 의해 결정될 것입니다. 둘째, L-NAME은 NO 합성 효소 억제를 생성하는 데 사용됩니다. 대기 조건 하에서 이것은 내인성 NO 생산의 기능적 중요성이 만성 저산소증에서 감소하는지 여부를 밝힐 것입니다. HVR 테스트 동안 L-NAME은 말초 화학수용체 수준에서의 탈억제 및 뇌간의 NTS 내에서의 간접 억제 작용으로 인해 화학작용에 복잡한 영향을 미칠 수 있습니다.
5. 고지대 교감흥분의 신경생리학적 특성 고지대 교감흥분은 단일 단위 기록을 사용하여 아직 특성화되지 않았습니다. 발사 확률과 같은 단일 유닛 특성과 하나의 심장 주기 내에서 이중 및 다중 단일 유닛 발사의 확률은 저지대 원주민과 고지대 원주민 간의 교감 트래픽의 단면 비교를 허용합니다. 또한 심부전, 수면 무호흡증 및 고혈압의 교감 흥분 상태에 대한 교감 단일 단위 특성이 최근에 발표되었습니다(49). 따라서 다른 교감흥분 상태와 중요한 비교를 할 수 있습니다. 발화 특성은 노르아드레날린 방출에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

교감 신경 활동과 혈관 운동 긴장도의 말초적 분리 교감 신경 활동과 노르아드레날린 방출의 극적인 증가에도 불구하고 높은 고도에서 혈관 저항과 혈압의 증가는 제한적(통계적으로 유의미함)이 있습니다. 이것은 저산소증에 의해 유발된 교감신경 수축의 말초 상쇄와 논리적으로 관련이 있습니다. 21일 동안 저산소 저산소 상태에서 생활한 쥐의 심장 알파-1-수용체에서 유의미한 감소는 없었지만, 분리는 적어도 부분적으로 알파-수용체 하향 조절에 의해 야기될 수 있습니다(50). 또한 급성 중증 저산소 노출은 교감 신경 활동과 혈관 운동 톤의 결합을 해제합니다. 따라서 0.08의 FiO2를 사용하는 인간의 경우 교감신경의 트래픽은 매우 높지만 혈관저항과 혈압은 감소한다(51). 이 급성 저산소증 효과는 수용체 하향 조절에 의해 설명되지 않을 것입니다.

제안된 응용 프로그램으로 테스트된 고고도 sympathoexcitation에 대한 가설:

1. 높은 고도의 교감흥분은 심부전에서 교감흥분의 특징과 유사한 교감신경 단일 단위 발화의 증가된 가능성을 특징으로 합니다.
2. 만성 저산소 노출은 chemoreflex의 상당한 감작을 유발하며, 이는 적어도 부분적으로 높은 고도의 sympathoexcitation을 설명합니다.

3a) 중추 신경 D2R-매개 도파민 효과는 고지대 교감흥분에서 화학신경 민감화에 중요하게 관여한다.

3b) 변화된 NO-신호는 고지대 교감흥분에서 화학신경 민감화에 중요하게 관여합니다.

교감신경 반응의 말초적 분리에 대한 가설 4) 만성 저산소 노출은 국소 및 전신 산화질소 생성을 감소시킵니다.

지원자들은 L-NAME 유무에 관계없이 각각 4회(L-NAME 유무에 관계없이 취리히에서 2건의 대조 연구, 3주차에 Jungfraujoch에서 2건의 연구) 연구될 것입니다.

각 학습일에는 다음이 포함됩니다.

측정: BP, HR, Plethysmographic 사지 혈류, 환기(산소 섭취 포함), 맥박 측정, MSNA 단일 단위 및 전체 chemoreflex-연구를 위한 MSNA 다중 단위. 혈액 샘플: 포함: 카테콜아민, RBC-채널, cGMP.

상태:

• 나머지
• Chemoreflex(동맥혈의 6가지 다른 산소 수준)(Mou et al. 1995에서 제안한 프로토콜).

NB-1: CO2는 화학 요법 테스트 중에 소량의 CO2를 추가하여 주변 호흡 수준(즉, 각 개인에서 측정된 휴식 값)으로 유지됩니다.

NB-2: 연구 1일에 정맥 내 도파민 주입(3 µg kg -1 min-1)(Dahan et al. 1996), 돔페리돈 정제(0,75 mg kg-1)(Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001) 및 정맥 메토클로프라미드(10 mg)(Takeuchi et al. 1993)는 해수면과 융프라우요흐에서 이 순서로 사용되어 말초 화학 구심성 발화를 억제 및 억제 해제하고 이어서 중앙 D2R 관련 화학 자극 흥분을 억제합니다. . 도파민 효과는 주입을 중단한 후 몇 분 안에 사라집니다(Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Domperidone 효과는 알약 섭취 후 약 30분에 최대에 도달하고 다음 30분 동안 상당히 안정적으로 유지됩니다. 이 용량에서 도파민과 돔페리돈은 혈뇌 장벽을 통과하지 못하므로 결과적으로 저산소증의 중앙 센서의 기여는 변경되지 않습니다. Metoclopramide는 해수면에서 교감 신경 활동을 증가시키는 것으로 보고되었습니다. 조사관이 해수면에서 돔페리돈 치료 후 이를 확인한 경우, 높은 고도에서 교감 신경 교통량의 감소는 중추 D2R 관련 화학 굴곡 자극의 저산소증 관련 변화를 강력하게 시사합니다.

연구 목표 D: 높은 고도에 대한 골격근 및 지방 조직 대사 조정:

미토콘드리아 기능의 저산소증 의존적 제어는 오랫동안 관심을 받아 왔지만 놀랍게도 인간이나 동물에서 이 주제와 관련하여 알려진 것은 거의 없습니다. 고도(특히 높고 극단적인 고도)에 순응한 후 미토콘드리아 변형에 대한 이전 관찰은 일관성이 없었습니다. 초기 보고서(52-55)는 높은 고도에 서식하는 동물과 인간 모두에서 강화된 산화 잠재력을 암시하는 간접 마커의 더 큰 발현을 보여주었고, 조사자들은 적응이 점점 증가하는 저산소 환경에 대한 반응으로 호흡 능력과 미토콘드리아 기능을 향상시킬 수 있다고 가정했습니다(55 ). 이 초기 패러다임은 높은/극한 고도에 체류하는 저지대에 대한 추가 연구에서 골격근 미토콘드리아의 극적인 손실(56, 57) 또는 높은/극한 고도에 순응한 후 미토콘드리아 프로필의 무시할 수 있는 변화(58-62)를 보고했을 때 도전을 받았습니다. 골격근 질량의 현저한 감소에도 불구하고(60, 61). 그러나 문헌 전반에 걸친 한 가지 일관성은 미토콘드리아 기능(즉, 호흡 능력, 호흡의 기질 제어, 효율 또는 결합 제어)는 각각 미토콘드리아 특정 단백질 농도/활성 또는 미토콘드리아 함량 또는 부피를 나타내는 형태 측정 분석과 같은 정적 측정만을 통해 나타납니다. 이러한 정적 측정은 미토콘드리아 생리학에 대한 연구 및 이해에 필수적이므로 미토콘드리아 기능 및 산화 잠재력의 특성화를 위해 이러한 측정에 의존하는 것은 불완전하기 때문에 할인되지 않습니다. 미토콘드리아 기능을 검사하려면 미토콘드리아 호흡의 직접적인 특정 조작이 필요하므로 산화적 인산화 및 전자 수송의 잠재적인 변화를 확인할 수 있습니다. 전신 단백질 회전율(63)의 변화와 저산소증은 이 연구에서 여러 미토콘드리아 단백질(64)을 포함하여 단백질 농도의 변화를 촉진했습니다. 높은 고도에 순응한 후 골격근 미토콘드리아 기능의 저산소증 유발 변화를 설명하기 위해 연구자들은 해수면과 높은 고도에 약 20-24일 노출된 후 투과성 골격근 섬유 및 지방 조직의 미토콘드리아 기능을 평가하기를 원합니다.