Адаптация человека к большой высоте

Цель исследования A: Масса эритроцитов и гипоксия:

Различные формы высотных тренировок использовались, в частности, для повышения выносливости элитных спортсменов. Наиболее часто используемые подходы — либо жить и тренироваться на высоте (Жить высоко — тренироваться высоко; LHTH), либо жить на большой высоте, тренируясь на уровне моря (Жить высоко — тренироваться низко; LHTL). Хотя общепризнано, что потенциальные эффекты ЛГТГ и ЛГТЛ, повышающие работоспособность, опосредованы зависимым от гипоксии увеличением массы эритроцитов (1), это никогда не было продемонстрировано экспериментально. В 2010 году исследователи провели первое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование LHTL (при поддержке BASPO) с четкой целью определить механизм (механизмы), ответственный за улучшение производительности после LHTL. Вкратце, по этой причине 16 элитных спортсменов (средний VO2max ≈ 70 мл.кг.мин) находились по 16 часов в день либо в нормоксии, либо на стимулированной высоте 3000 м в течение четырех недель. Этот протокол был выбран на основе недавних обзоров экспертов в этой области (2). Несмотря на эту якобы оптимальную настройку, исследователи не обнаружили ни одного положительного изменения, вызванного LHTL. К нашему большому удивлению, несмотря на то, что мы измерили VO2max, результаты испытаний на время, массу эритроцитов, маркеры эритропоэза с гораздо более высокой частотой, чем в любом другом предыдущем исследовании LHTL, все они остались незатронутыми LHTL. Основываясь на нашем опыте в области физиологии высокогорья и исследованиях, включая инъекции эритропоэтина людям, исследователи начали размышлять, является ли даже 3 недели непрерывного пребывания на высоте достаточным стимулом для увеличения массы эритроцитов, что является краеугольным камнем предположения для LHTL (1, 3). Если это не так, то научное обоснование выполнения LHTL исчезает.

Первоначальное определение массы эритроцитов на высоте датируется 100 лет назад, когда Дуглас (4) сообщил, что 6 недель пребывания на высоте 2300 м на Гран-Канарах не увеличили массу эритроцитов, в то время как htc увеличился. Около 50 лет спустя Лоуренс (5) пришел к выводу, что истинное увеличение массы эритроцитов требует нескольких недель (8) пребывания на высоте (3800 м), тогда как уменьшение объема плазмы начинается по прибытии. Здесь следует отметить, что они использовали превосходный метод для определения массы эритроцитов: аутологичные эритроциты, помеченные радиоактивным фосфором, что сегодня невозможно. В 1964 году Хэннон (6) провел свое ставшее уже классическим исследование, когда он провел 9 полных недель на высоте 4300 м над 8 самками и 8 самцами. В течение первого месяца не было увеличения массы эритроцитов, а в течение следующих 5 недель масса эритроцитов увеличилась только на 5%, несмотря на продолжение приема препаратов железа. Метод, использованный в этом конкретном исследовании, представлял собой аутологичные эритроциты, меченные хромом-51, то есть золотой стандарт. Reynafarje (7) сообщил, что даже на очень большой высоте 5450 м (не относящейся к спорту высших достижений) для увеличения объема эритроцитов требуется 6 недель. Проследить все предыдущие высотные исследования здесь невозможно, но в недавнем обзоре Grover и Bärtsch (8) обобщили их, заявив, что «истинная полицитемия развивается, когда пребывание на большой высоте (3800-4500 м) продолжается от месяцев до лет». Таким образом, по сравнению с высотными исследованиями массы эритроцитов, проводившимися в прошлом в основном с использованием методов, намного превосходящих те, которые используются сегодня, и на более высоких широтах, чем те, которые применяются в протоколах LHTL, предложение о том, что LHTL должен увеличить красный цвет клеточная масса кажется несовместимой. Однако следует иметь в виду, что в большинстве исследований на высоте трудно выделить эффекты гипоксии, а также изменения температуры, потребления пищи и уровня физической активности часто являются мешающими факторами.

Levine и Stray-Gundersen (3) были первыми, кто сообщил об увеличении массы эритроцитов после LHTL. После 3 недель LHTL на высоте 2500 м они подсчитали, что RCV увеличился на 8% на основе изменений объема плазмы, полученных с помощью Evens Blue. Эвенский синий является плохой мерой изменения RCV, поскольку он быстро вытекает из кровотока, и к данным следует относиться с некоторой осторожностью. Также интересно, что увеличение RCV наблюдалось только у 50% субъектов LHTL. Это не исключает того, что наблюдаемые изменения были не просто результатом биологической изменчивости (9). В течение 10 лет после первых положительных результатов LHTL данные не удалось воспроизвести. В частности, австралийская исследовательская группа под руководством Криса Гора приложила огромные усилия в этот период, но не смогла подтвердить, что 3 недели LHTH или нормобарического LHTL вызвали увеличение RCV (10-16). С 2006 г. и далее сообщалось о положительном влиянии LHTL на RCV, но данные далеко не убедительны. Исследовательская группа J.P. Richalet провела серию экспериментов в Преманоне и обнаружила, что масса эритроцитов увеличилась в одном исследовании (17), но не изменилась в других двух исследованиях (18, 19). J Wehrlin из Bundesamt für Sport обнаружил, что три недели LHTL увеличивают RCV (20), но дизайн исследования не является четким, поскольку в качестве контрольных и лечебных субъектов использовались испытуемые из разных дисциплин. Это проблема, поскольку они находились на разных этапах тренировочного сезона, и нельзя исключать, что это не влияет на RCV. Поскольку испытуемые были элитными спортсменами, соревнующимися на международном уровне, также жаль, что у этого субъекта не были взяты антидопинговые пробы. Крис Гор за последние несколько лет применил необычный статистический подход и, таким образом, сообщил о том, что они называют «маргинальным» увеличением RCV после LHTL (21). Этот вывод, однако, не может быть сделан при использовании стандартного общепринятого статистического подхода. Таким образом, хотя общепризнано, что LHTL может увеличить RCV, картина не так ясна, как ожидалось, и исследователи утверждают, что это маловероятно по сравнению с вышеупомянутыми исследованиями хронического воздействия высоты.

Основная цель настоящего исследования состоит в том, чтобы определить в большой популяции (n = 16), увеличивает ли непрерывное пребывание на высоте 3450 м над уровнем моря в течение четырех недель массу эритроцитов или нет. Исследователи выбрали эту высоту, потому что 1) у популяций, постоянно живущих на этой высоте, сообщалось о повышенном объеме эритроцитов по сравнению с их соотечественниками, живущими на уровне моря, 2) если исследователи выбирают более низкую высоту, и исследователи не наблюдают увеличение массы эритроцитов исследователи не смогли бы определить, было ли это следствием слишком малой высоты или слишком короткой продолжительности воздействия. 3) Воздействие на гораздо большие высоты может не подходить для спортсменов.

Протокол исследования для цели исследования A: Масса эритроцитов и гипоксия. За один месяц до воздействия на высоту у субъектов еженедельно будет измеряться их RCV (путем повторного вдыхания CO) и другие гематологические параметры в два отдельных дня, не разделенных более чем одним днем ​​(т. Понедельник и вторник или вторник и среда и т. д.). Это позволяет очень хорошо оценить их базальные гематологические значения. Легкие добавки железа (40 мг/день будут начаты в 1-й день и сохранены на протяжении всего исследования). Кроме того, все испытуемые будут выполнять упражнения на легком велосипеде с мощностью 1,0 Вт/кг массы тела в течение 30 минут каждый второй день в течение этого месяца. Известно, что такая световая активность не влияет на массу эритроцитов (22). Деятельность будет продолжаться в течение периода воздействия высоты на Юнгфрауйох (см. ниже), чтобы ограничить любой потенциальный эффект бездействия, вызванного высотой/ограничением, который может вызвать уменьшение объема плазмы, которое, однако, как сообщается, устраняется даже очень свет (23). Два раза в неделю во время пребывания в Юнгфрауйохе всех испытуемых будут сопровождать до Мёнххютте (на той же высоте) и обратно (всего 60 минут ходьбы), чтобы также поддерживать некоторую физическую активность. В условиях высокогорья все испытуемые будут выполнять тот же тест, что и на уровне моря, т. е. двойное определение гематологических показателей еженедельно.

Цель исследования B: Сердечно-сосудистая адаптация к большой высоте:

Классические исследования Гроллмана на Пайкс-Пик (4300 м) в США показали, что примерно на 40% увеличивается сердечный выброс в покое (частота сердечных сокращений × ударный объем) в первые дни подъема на большую высоту (Grollman 1930). Подобные наблюдения были сделаны в более строго контролируемых лабораторных условиях с эквивалентной степенью гипоксии (24, 25). Изменения ударного объема играют незначительную роль в вызванном высотой увеличении сердечного выброса, и большая часть ответа (90-95%), по-видимому, является результатом увеличения частоты сердечных сокращений (24, 25). Однако после нескольких дней пребывания в высокогорье сердечный выброс возвращается к значениям на уровне моря или даже к более низким значениям, несмотря на сохраняющуюся гипоксемию (26). Снижение сердечного выброса является неожиданным и происходит, несмотря на постоянное увеличение частоты сердечных сокращений, и является следствием снижения ударного объема (26, 27). Сходные данные получены при физических нагрузках, т.е. снижение ударного объема при субмаксимальных и максимальных нагрузках (28). Физиологический механизм, приводящий к снижению ударного объема в покое и во время упражнений при постоянном пребывании на большой высоте, остается неизвестным, и основная цель исследования В состоит в том, чтобы решить эту проблему. Поскольку сердечный выброс в значительной степени зависит от объема крови (механизм Франка-Старлинга) и наполнения левого желудочка, возникает соблазн предположить, что зависящее от высоты снижение объема плазмы и, следовательно, общего объема крови вызывает наполнение правого желудочка, а затем и ударный объем. быть сокращенным. Для проверки этой гипотезы будут выполнены вмешательства:

1. Чтобы облегчить венозный возврат и, следовательно, наполнение правого желудочка, испытуемых еженедельно будут тестировать на широко используемом наклонном столе. Наклонный стол позволяет исследовать предметы в положении лежа на спине при различных наклонах головы вниз. Исследователи хотят изучить наших добровольцев во время 5-минутного наклона головы вниз при (при каждом наклоне) -15, -30 и -45°, что является нормальной процедурой. Наклон головы вниз способствует венозному возврату и, следовательно, ударному объему. Наибольшие эффекты обычно наблюдаются при температуре около -70°. В течение последней минуты каждого наклона сердечный выброс будет оцениваться с помощью техники инертного повторного дыхания (исследователи уже имели эту процедуру, одобренную этическим советом ETH в предыдущих применениях) и с помощью ультразвуковой допплерографии. Частота сердечных сокращений и артериальное давление будут непрерывно контролироваться неинвазивным методом.
2. В последний день исследования в Юнгфрауйохе объем плазмы будет восстановлен до уровня моря путем инфузии декстрана. Точный объем вводимого декстрана рассчитывается путем умножения объемов эритроцитов (оцененных в проекте А) на гематокрит. Сердечный выброс будет оцениваться, как описано выше, в положении лежа и сидя до и сразу после инфузии декстрана.
3. Ударный объем и частота сердечных сокращений будут определяться во время субмаксимальных и максимальных упражнений путем повторного дыхания инертным газом еженедельно во время акклиматизации. Исследователи предполагают, что ожидаемые изменения ударного объема хорошо коррелируют с вызванными высотой изменениями объема плазмы и крови.

Исследование C: Вегетативная нервная регуляция на большой высоте:

Воздействие гипоксии вызывает у человека симпатовозбуждение. Это было установлено косвенно путем измерения вызванного гипоксией повышения уровня норадреналина (Сunningham et al., 1965) и непосредственно путем увеличения активности мышечных симпатических нервов (Saito et al., 1988). Основным механизмом является активация хеморецепторов каротидного тела (Marshall, 1994) и ствола мозга (Solomon, 2000). Так, при остром воздействии гипоксии частота сердечных сокращений и активность симпатических нервов значительно изменяются, когда насыщение крови кислородом снижается примерно до 85% (Smith et al., 1996). У людей этот уровень насыщения возникает при вдыхании гипоксических газовых смесей с FIO2 0,11-0,13. с некоторыми индивидуальными вариациями (Lundby et al., 2004). Недавно было продемонстрировано, что жители уровня моря, акклиматизировавшиеся в течение 4 недель на высоте 5260 м над уровнем моря, демонстрировали удивительно высокий уровень активности мышечных симпатических нервов (Hansen & Sander, 2003). Средняя частота мышечных симпатических вспышек увеличилась до 300% над уровнем моря, что значительно больше, чем 50-100%, ожидаемые при остром воздействии соответствующей гипоксической газовой смеси (FIO2 0,105). Одним из ограничений этого первого исследования было включение только одной временной точки во время высотной акклиматизации. Таким образом, неизвестно, уменьшается ли высотное симпатовозбуждение, измеренное с помощью микронейрографии, при дальнейшей акклиматизации у жителей уровня моря.

Конкретные механизмы, лежащие в основе этого очевидного высокогорного симпатовозбуждения, неясны. Одновременное вдыхание чистого кислорода и внутривенное введение физиологического раствора на большой высоте для восстановления гомеостаза крови вызвало лишь незначительное снижение активности мышечных симпатических нервов (Hansen & Sander, 2003), предполагая, что традиционная активация периферического хеморефлекса или сердечно-легочного барорефлекса не учитывается. для симпатовозбуждения. Наоборот, хроническое воздействие гипоксии может привести к восстановлению центральных нервных путей, участвующих в симпато-возбуждающих рефлексах. Появляется все больше данных, подтверждающих, что фармакологически индуцированное ингибирование передачи сигналов оксида азота в стволе мозга вызывает усиление или восстановление симпато-возбуждающих рефлексов, и было высказано предположение, что накопление эндогенных ингибиторов оксида азота может быть аналогичным образом вовлечено в симпато-возбуждающие состояния человека.

Основной механизм высотного симпатовозбуждения (пункты 1-5 ниже)

Неизвестно, как хроническая гипоксия вызывает симпатовозбуждение, но некоторые из возможных механизмов, лежащих в основе, описаны ниже:

1. Артериальная барорефлекс-активация. В предыдущих высокогорных исследованиях MSNA у жителей уровня моря было незначительное, но значительное повышение артериального давления примерно на 8-12 мм рт.ст. (29, 30), что исключает разгрузку артериального барорефлекса. Восстановление артериального барорефлекса не исключается как способствующий фактор, но маловероятно, что это основной механизм.
2. Активация сердечно-легочного барорефлекса. В хроническом высокогорном исследовании (29) внутривенное вливание физиологического раствора (800-1000 мл в течение 15 минут) вызвало лишь небольшое снижение симпатического трафика, что свидетельствует о том, что разгрузка сердечно-легочных барорецепторов не является основным фактором.

3. Хеморефлекс-сенсибилизация. Вентиляционная и симпато-возбуждающая реакции на акклиматизацию на большой высоте имеют несколько общих характеристик. Оба ответа развиваются постепенно в течение нескольких дней, и однажды установленная нормализация происходит медленно в течение нескольких дней после повторного воздействия нормоксии (29, 31, 32). Вентиляционные и симпатические хеморефлексы имеют общий афферентный вход от периферических хеморецепторов, а центральные нейронные цепи, ответственные за эфферентную активацию диафрагмальных нервов и симпатический отток, параллельны. Исследователи предполагают, что гипервентиляционные и симпато-возбуждающие реакции на хроническое гипоксическое воздействие имеют общие механизмы. Вентиляционная акклиматизация к большой высоте, как полагают, в первую очередь зависит от хеморефлексной сенсибилизации, то есть, несмотря на стабильное или даже незначительное улучшение напряжения кислорода в артериальной крови в течение первых 2 недель акклиматизации, гипоксическая хеморефлексная вентиляционная реакция (ГВР) медленно усиливается. Основа этой уникальной рефлекторной сенсибилизации довольно широко изучалась в течение последних нескольких десятилетий. У человека, вероятно, задействованы как периферические, так и центральные механизмы.

   На периферии сигнальные события в хеморецепторах в каротидных и аортальных тельцах являются сложными, включающими несколько возбуждающих и тормозных передатчиков. Возбуждающие сигналы включают аденозин, АТФ, ацетилхолин и эндотелин. Основными ингибирующими сигнальными молекулами являются дофамин (действующий на D2-рецепторы, D2R) (33), норадреналин и NO. У людей внутривенное введение низких доз дофамина и домперидона, антагониста D2R (в настоящее время только перорально), способны снижать и повышать HVR на уровне моря, соответственно (34, 35), но не максимальную гипоксическую вентиляцию (36). Ни дофамин, ни домперидон в низких дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер. Хотя выработка и эффекты дофамина в каротидном теле могут снижаться в первые дни воздействия гипоксии (37, 38), ферменты, участвующие в выработке дофамина, дофаминовых рецепторах и концентрации дофамина (и норадреналина) активируются во время хронической гипоксии (38) . Функциональные последствия респираторных реакций у людей изучались редко, но одно исследование предполагает, что эффекты как дофамина, так и домпридона на HVR остаются неизменными или немного выше у субъектов, подвергшихся гипоксии в течение 8 часов (35). Роль NO в периферической хеморецепции у людей не изучалась, но недавние исследования на животных показывают, что периферическое ингибирующее действие NO смешивается с NO-опосредованным растормаживанием дофаминовых эффектов. Таким образом, нитропруссид натрия фактически усиливает возбуждение периферических хеморецепторов у кошек, возможно, путем блокирования эндогенного ингибирования дофамина (39).

   Центральная активация афферентных хеморецепторов вызывает высвобождение L-глутамата и дофамина в ядре солитарного пути (NTS). Эти события приводят к возбуждению NTS-нейронов, которые, в свою очередь, посредством L-глутамата возбуждают нейроны ствола головного мозга в ростральном вентролатеральном отделе продолговатого мозга (RVLM). Собранный вход в RVLM-нейроны контролирует центральный симпатический отток от ствола мозга. Исследования на животных показали, что модуляция пути хеморефлекса в NTS дофамином (возбуждающий) (40) и оксидом азота (NO) (возбуждающий) (41) становится более значительной во время воздействия гипоксии. Таким образом, микроинъекция нитропруссида натрия и ингибитора NO-синтазы L-NMMA в NTS у бодрствующих крыс вызывает увеличение и уменьшение вентиляции во время гипоксического воздействия (41). Роль центрального D2R при гипоксии была изучена на крысах путем сравнения HVR после домперидона (периферическая блокада D2R) с HVR после домперидона + галоперидола (блокатор периферического и центрального действия D2R) (42). Общее влияние одного галоперидола на вентиляционную реакцию на изокапническую гипоксию у людей заключалось в снижении HVR (43).

   В то время как ряд нейронных путей и передатчиков, как периферических, так и центральных, могут играть физиологические роли в хеморефлексной сенсибилизации, связанной с акклиматизацией к высоте, недавние исследования на мышах с нокаутом D2R предоставили убедительные доказательства того, что D2R является предпосылкой (44). По этой причине настоящее исследование проверит, является ли сенсибилизация хеморецепторов основной причиной высокогорного симпатовозбуждения, и если да, задействованы ли механизмы, связанные с дофамином или NO. В связи с этим следует отметить, что ни острая гипероксия, ни даже трехдневное нормоксическое дыхание не смогли нормализовать симпатический трафик у здоровых людей, акклиматизировавшихся к высокогорью в течение 4 недель (29). Тем не менее, аналогичные результаты были получены для вентиляции. Таким образом, хроническая гипоксия может вызвать такую ​​значительную сенсибилизацию хеморефлекса, что даже гипероксия может не утихомирить первичные периферические хемоафференты от каротидных и аортальных тел, и было высказано предположение, что гипероксия может фактически вызывать центральное возбуждение вентиляционного и симпатического выброса после акклиматизация к высоте.

4. Снижение продукции NO в стволово-вазомоторных центрах. Вскоре после того, как было обнаружено, что NO является важным сосудорасширяющим средством эндотелиального происхождения, NO также стал нейромодулятором, усиливающим глутаматергическую нейротрансмиссию (45). С тех пор на животных моделях было хорошо установлено, что общее функциональное значение дефицита NO в центрах ствола головного мозга заключается в симпатовозбуждении и усилении симпатовозбудимых рефлексов (46). Эта форма симпатовозбуждения была идентифицирована у людей (47). Таким образом, в то время как некоторые исследования указывают на повышенную продукцию NO в NTS, общая продукция NO может снижаться во время гипоксического воздействия. Действительно, недавнее исследование на людях показало, что существует по крайней мере относительный дефицит NO с более низкими уровнями цГМФ в крови во время воздействия гипоксии (48). В исследовании, проведенном на большой высоте, внутривенное введение субстрата NO, L-аргинина, не влияло на симпатическую активность (Lundby et al., 2002, резюме). Это открытие не исключает дефицита NO при хронической гипоксии, а лишь указывает на то, что такой предполагаемый дефицит не связан с относительной нехваткой субстрата для синтеза NO. Настоящее исследование решает эту нерешенную проблему двумя независимыми способами. Во-первых, производство NO во всем организме будет определяться новым методом стабильных изотопов. Во-вторых, L-NAME будет использоваться для ингибирования NO-синтазы. В условиях атмосферного воздуха это покажет, снижается ли функциональное значение эндогенной продукции NO при хронической гипоксии. При ГВР-тестировании L-NAME может оказывать комплексное влияние на хеморефлекс как за счет растормаживания на уровне периферических хеморецепторов, так и за счет опосредованного ингибирующего действия в пределах НТС ствола мозга.
5. Нейрофизиологические характеристики высокогорного симпатовозбуждения Высотное симпатовозбуждение еще не было охарактеризовано с помощью единичных записей. Характеристики отдельных единиц, такие как вероятность возбуждения и вероятности двойного и множественного возбуждения одиночных единиц в течение одного сердечного цикла, позволят провести поперечное сравнение симпатического трафика между жителями низин и высокогорных аборигенов. Кроме того, недавно были опубликованы симпатические единичные характеристики симпато-возбуждающих состояний при сердечной недостаточности, апноэ во сне и гипертензии (49). Таким образом, можно провести важные сравнения с другими симпато-возбуждающими состояниями. Характеристики возбуждения могут иметь важное значение для высвобождения норадреналина.

Периферическое разобщение симпатической активности и вазомоторного тонуса Несмотря на резкое повышение активности симпатических нервов и высвобождение норадреналина, наблюдается ограниченное (хотя и статистически значимое) повышение сосудистого сопротивления и артериального давления на большой высоте. Это логически связано с индуцированным гипоксией периферическим компенсированием симпатической вазоконстрикции. Разобщение могло быть вызвано, по крайней мере частично, подавлением альфа-рецепторов, хотя у крыс, живущих в условиях гипобарической гипоксии в течение 21 дня, не было значительного снижения кардиальных альфа-1-рецепторов (50). Кроме того, острое тяжелое гипоксическое воздействие также вызывает разобщение симпатической активности и вазомоторного тонуса. Таким образом, у людей, использующих FiO2 0,08, симпатический трафик очень высок, но сосудистое сопротивление и артериальное давление снижены (51). Этот эффект острой гипоксии вряд ли можно объяснить подавлением рецепторов.

Гипотезы высотного симпатовозбуждения, проверенные с помощью предлагаемого приложения:

1. Симпатовозбуждение на большой высоте будет характеризоваться повышенной вероятностью возбуждения отдельных симпатических единиц, что напоминает характеристики симпатовозбуждения при сердечной недостаточности.
2. Хроническое гипоксическое воздействие вызывает значительную сенсибилизацию хеморефлекса, что, по крайней мере, частично объясняет симпатовозбуждение на большой высоте.

3a) D2R-опосредованные эффекты дофамина в центральной нервной системе играют важную роль в хеморефлексной сенсибилизации при симпатовозбуждении на большой высоте.

3b) Измененная NO-сигнализация играет важную роль в хеморефлексной сенсибилизации при симпатовозбуждении на большой высоте.

Гипотезы периферического разобщения симпатических реакций 4) Хроническое гипоксическое воздействие вызывает снижение местной и общей продукции оксида азота в организме.

Каждый добровольец будет обследован 4 раза (2 контрольных исследования в Цюрихе, с L-NAME и без него, и 2 исследования в Юнгфрауйохе на 3-й неделе) с L-NAME и без него.

Каждый учебный день будет включать в себя следующее:

Измерения: АД, ЧСС, плетизмографический кровоток в конечностях, вентиляция (включая поглощение кислорода), пульсоксиметрия, одиночные единицы MSNA и мультиединицы MSNA для полного исследования хеморефлекса. Образцы крови: В том числе: катехоламины, RBC-каналы, цГМФ.

Состояние:

• Отдых
• Хеморефлекс (6 различных уровней кислорода в артериальной крови) (протокол, предложенный Mou et al., 1995).

NB-1: CO2 будет поддерживаться на уровне окружающего дыхания (т. е. на уровне покоя, измеренном у каждого человека) путем добавления небольших количеств CO2 во время тестов на хеморефлекс.

NB-2: В один из дней исследования внутривенная инфузия дофамина (3 мкг кг-1 мин-1) (Dahan et al. 1996), таблетки домперидона (0,75 мг кг-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001), и внутривенное введение метоклопрамида (10 мг) (Takeuchi et al. 1993) будет использоваться в этой последовательности на уровне моря и в Юнгфрауйохе для ингибирования и растормаживания периферического хемоафферентного импульса и последующего ингибирования центрального D2R-связанного хеморефлексного возбуждения. . Эффекты допамина исчезают в течение нескольких минут после прекращения инфузии (Дахан и др., 1996; Ярнберг и др., 1981). Эффект домперидона достигает максимума примерно через 30 минут после приема таблетки и остается достаточно стабильным в течение еще 30 минут. В этих дозах дофамин и домперидон не проникают через гематоэнцефалический барьер и, следовательно, вклад центральных сенсоров гипоксии не изменяется. Сообщалось, что метоклопрамид вызывает усиление симпатической активности на уровне моря. Если исследователи подтвердят это после лечения домперидоном на уровне моря, любое снижение симпатического трафика на большой высоте будет убедительно свидетельствовать о связанных с гипоксией изменениях в центральном хеморефлексном возбуждении, связанном с D2R.

Цель исследования D: Адаптация метаболизма скелетных мышц и жировой ткани к большой высоте:

Зависимый от гипоксии контроль митохондриальной функции уже давно представляет интерес, однако на удивление мало известно по этой теме как у людей, так и у животных. Предыдущие наблюдения митохондриальных модификаций после акклиматизации к высоте (особенно к большой и экстремальной высоте) были противоречивыми. Первоначальные отчеты (52-55) продемонстрировали большую экспрессию косвенных маркеров, указывающих на повышенный окислительный потенциал, как у животных, так и у людей, обитающих на больших высотах, что побудило исследователей постулировать, что акклиматизация может улучшить дыхательную способность и функцию митохондрий в ответ на все более гипоксическую среду (55). ). Эта первоначальная парадигма была подвергнута сомнению, когда дальнейшие исследования низинных жителей, живущих на больших/экстремальных высотах, выявили либо резкую потерю митохондрий скелетных мышц (56, 57), либо незначительные изменения в митохондриальном профиле после акклиматизации к большой/экстремальной высоте (58-62), даже несмотря на значительное снижение массы скелетных мышц (60, 61). Тем не менее, в литературе существует одно согласованное предположение о том, что митохондриальная функция (т.е. дыхательная способность, субстратный контроль дыхания и эффективность или контроль сцепления) представлены только посредством статических измерений, таких как концентрация/активность митохондриального специфического белка или морфометрический анализ, представляющий митохондриальное содержание или объем, соответственно. Хотя такие статические измерения не следует сбрасывать со счетов, поскольку они жизненно важны для исследования и нашего понимания физиологии митохондрий, использование этих измерений для характеристики митохондриальной функции и окислительного потенциала является неполным. Исследование митохондриальной функции требует прямых специфических манипуляций с митохондриальным дыханием, чтобы можно было выявить потенциальные изменения в окислительном фосфорилировании и переносе электронов. Уже сообщалось об изменениях обмена белков в организме (63) и гипоксии, способствующих изменениям концентрации белков, включая несколько митохондриальных белков (64) из этого исследования. Для выяснения вызванных гипоксией изменений в функции митохондрий скелетных мышц после акклиматизации к большой высоте исследователи хотят оценить митохондриальную функцию пермеабилизированных волокон скелетных мышц и жировой ткани на уровне моря и примерно через 20-24 дня пребывания на большой высоте.