Menneskelig tilpasning til høj højde

Studiemål A: Røde blodlegemer og hypoxi:

Forskellige former for højdetræning er blevet brugt til at øge især udholdenhedspræstationer hos eliteatleter. De mest almindeligt anvendte metoder er enten at bo og træne i højden (Live high - train high; LHTH) eller at bo i stor højde, mens du træner på havoverfladen (Live high - train low; LHTL). Selvom det er almindeligt accepteret, at de potentielle præstationsfremmende virkninger af LHTH og LHTL medieres gennem en hypoxiafhængig stigning i massen af ​​røde blodlegemer (1), er dette aldrig blevet påvist eksperimentelt. I 2010 gennemførte efterforskerne det første placebokontrollerede dobbeltblindede LHTL-studie (støttet med BASPO-finansiering) med det klare mål at identificere den eller de mekanismer, der er ansvarlige for præstationsfortryllelsen efter LHTL. Kort sagt, af denne grund opholdt 16 eliteatleter (gennemsnitlig VO2max ≈ 70 ml.kg.min) 16 timer/dag i enten normoksi eller i den stimulerede højde på 3000 m i fire uger. Denne protokol blev valgt på baggrund af nylige anmeldelser fra eksperter inden for området (2). På trods af denne formodede optimale indstilling fandt efterforskerne ikke en eneste positiv ændring induceret af LHTL. Til vores store overraskelse og på trods af at have målt VO2max, tidsprøvepræstation, røde blodlegemers masse, markører for erythropoiesis med en meget højere frekvens end i nogen anden tidligere LHTL-undersøgelse forblev de alle upåvirkede af LHTL. Baseret på vores erfaring inden for højdefysiologi og undersøgelser, herunder erythropoietin-injektioner i mennesker, er efterforskerne begyndt at spekulere i, om selv 3 ugers kontinuerlig højdeeksponering er tilstrækkelig stimulus til at øge røde blodlegemers masse, hvilket er hjørnestensantagelsen for LHTL (1, 3). Hvis dette ikke er tilfældet, så forsvinder den videnskabelige begrundelse for at udføre LHTL.

Den første bestemmelse af røde blodlegemers masse i højden dateres 100 år tilbage, da Douglas (4) rapporterede, at 6 ugers eksponering for 2300 m højde på Gran Canaries ikke øgede røde blodlegemers masse, hvorimod htc steg. Omkring 50 år senere konkluderede Lawrence (5), at en reel stigning i massen af ​​røde blodlegemer krævede adskillige uger (8) med højdeeksponering (3800 m), hvorimod faldet i plasmavolumen begynder ved ankomsten. Det skal her bemærkes, at de brugte en fremragende metode til at bestemme røde blodlegemers masse: autologe røde blodlegemer mærket med radioaktivt fosfor, noget der ikke er muligt i dag. I 1964 gennemførte Hannon (6) sin nu klassiske undersøgelse, da han udsatte 8 kvinder og 8 hanner for 4300 m højde i 9 hele uger. I løbet af den første måned var der ingen stigning i røde blodlegemers masse, og i løbet af de næste 5 uger steg røde blodlegemers masse kun med 5 % på trods af fortsat jerntilskud. Metoden anvendt i denne særlige undersøgelse var autologe chrom-51-mærkede røde blodlegemer, dvs. guldstandard. Selv i den alvorligt høje højde på 5450 m (uden relevans for elitesport) rapporterede Reynafarje (7), at der kræves 6 uger for at øge volumen af ​​røde blodlegemer. At følge op på alle tidligere højdeundersøgelser er umuligt her, men i en nylig gennemgang opsummerede Grover og Bärtsch (8) disse ved at sige, at "Ægte polycytæmi udvikler sig, når ophold i høj højde (3800-4500m) strækker sig over måneder til år". Sammenlignet med højdeforskningen udført i fortiden med hensyn til røde blodlegemers masse, for det meste udført med brug af teknikker, der er langt overlegne i forhold til dem, der anvendes i dag og på højere breddegrader end anvendt i LHTL-protokoller, er forslaget om, at LHTL skal øge rødt cellemassen virker i modstrid. Man skal dog huske på, at det i de fleste højdeundersøgelser er vanskeligt at isolere virkningerne af hypoxi, og også ændringer i temperatur, ernæringsindtag og fysisk aktivitetsniveau er ofte en forvirrende faktor.

Levine og Stray-Gundersen (3) var de første til at rapportere en stigning i røde blodlegemer efter LHTL. Efter 3 ugers LHTL ved 2500 m beregnede de RCV til at blive øget med 8% baseret på ændringer i plasmavolumen som afledt af Evens Blue. Evens blue er et dårligt mål for ændringer i RCV, da det hurtigt lækker fra cirkulationen, og dataene skal tages med en vis forsigtighed. Det er også interessant, at en stigning i RCV kun blev observeret hos 50 % af LHTL-personerne. Dette udelukker ikke, at de observerede ændringer simpelthen ikke kun var resultatet af biologisk variation (9). I de 10 år efter de første positive LHTL-resultater kunne dataene ikke replikeres. Især den australske forskergruppe ledet af Chris Gore gjorde en stor indsats i denne periode, men kunne ikke bekræfte, at 3 ugers LHTH eller normobarisk LHTL fik RCV til at stige (10-16). Fra 2006 og fremefter er der rapporteret positive effekter af LHTL på RCV, men dataene er langt fra overbevisende. Forskergruppen fra J.P. Richalet udførte en række eksperimenter i Premanon og fandt, at røde blodlegemers masse steg i en undersøgelse (17), men uændret i to andre undersøgelser (18, 19). J Wehrlin fra Bundesamt für Sport fandt tre ugers LHTL for at øge RCV (20), men undersøgelsens design er ikke rent, da forsøgspersoner fra forskellige discipliner fungerede som kontrol- og behandlingspersoner. Dette er et problem, da de var på forskellige stadier i deres træningssæson, og det kan ikke udelukkes, at dette ikke påvirker RCV. Da forsøgspersonerne var eliteatleter, der konkurrerede på internationalt niveau, er det også en skam, at der ikke blev indsamlet antidopingprøver i denne forsøgspersons population. Chris Gore har i de sidste par år anvendt en usædvanlig statistisk tilgang og rapporteret derved, hvad de kalder "marginale" stigninger i RCV efter LHTL (21). Denne konklusion kan dog ikke drages, hvis der anvendes en standard accepteret statistisk tilgang. Selvom det er almindeligt accepteret, at LHTL kan øge RCV, er billedet ikke så klart som forventet, og efterforskerne hævder, at det er ret usandsynligt, når man sammenligner med de ovennævnte undersøgelser af kronisk højdeeksponering.

Hovedformålet med denne nuværende undersøgelse er at bestemme i en stor undersøgelsespopulation (n=16), om kontinuerlig eksponering for 3450 m højde i fire uger øger røde blodlegemers masse eller ej. Efterforskerne har valgt denne højde, fordi 1) I populationer, der lever permanent i denne højde, er der rapporteret et forhøjet volumen af ​​røde blodlegemer sammenlignet med deres landsmænd, der bor tæt på havoverfladen, 2) hvis efterforskerne vælger en lavere højde, og efterforskerne observerer ingen stigning i røde blodlegemer ville efterforskerne ikke være i stand til at afgøre, om dette var konsekvensen af ​​en for lav højde eller en for kort eksponeringsvarighed, 3) Eksponering for meget højere højder er muligvis ikke egnet for atleter.

Undersøgelsesprotokol for studiemål A: Røde blodlegemer og hypoxi En måned før højdeeksponering vil forsøgspersoner på ugentlig basis få deres RCV (ved CO-genånding) og andre hæmatologiske parametre kvantificeret på to separate dage, der ikke er adskilt af mere end én dag (dvs. mandag og tirsdag, eller tirsdag og onsdag osv.). Dette giver mulighed for en meget god vurdering af deres basale hæmatologiske værdier. Let jerntilskud (40 mg/dag vil blive startet på dag 1 og beholdes under hele undersøgelsen). Desuden vil alle forsøgspersoner udføre let cykelmotion med 1,0 W/kg kropsvægt i 30 minutter hver anden dag i denne måned. Sådan lysaktivitet vides ikke at påvirke massen af ​​røde blodlegemer (22). Aktiviteten vil blive fortsat under højdeeksponeringsperioden ved Jungfraujoch (se nedenfor), for at begrænse enhver potentiel effekt induceret af højde/indespærring induceret fysisk inaktivitet, som kan inducere et fald i plasmavolumen, som dog rapporteres at være elimineret af selv meget lys (23). Ved to lejligheder om ugen i Jungfraujoch vil alle forsøgspersoner blive eskorteret til Mönchhütte (samme højde) og tilbage (i alt 60 minutters gang) for også at holde en vis fysisk aktivitet. Mens i højden vil alle forsøgspersoner udføre den samme test som ved havoverfladen, dvs. dobbeltbestemmelse af hæmatologiske parametre på ugentlig basis.

Studiemål B: Kardiovaskulære justeringer til høj højde:

Klassiske undersøgelser foretaget af Grollman på Pikes Peak (4300m) i USA viste, at der er en stigning på cirka 40 % i hvilende hjertevolumen (puls × slagvolumen) inden for de første dage efter opstigning til stor højde (Grollman 1930). Lignende observationer er blevet foretaget under mere strengt kontrollerede forhold i laboratoriet, med tilsvarende grader af hypoxi (24, 25). Ændringer i slagvolumen spiller en mindre rolle i den højdeinducerede stigning i hjertevolumen, og det meste af responsen (90-95%) ser ud til at være resultatet af en stigning i hjertefrekvensen (24, 25). Efter et par dages højdeeksponering vender hjertevolumen imidlertid tilbage til havniveauværdier eller til endnu lavere værdier på trods af, at hypoxæmi stadig er vedvarende (26). Faldet i hjertevolumen er overraskende og opstår på trods af en kontinuerlig øget hjertefrekvens og er en konsekvens af en reduktion i slagvolumen (26, 27). Lignende data er rapporteret med træning, dvs. et fald i slagvolumen med submaksimal og maksimal træning (28). Den fysiologiske mekanisme, der fører til en reduktion i slagvolumen i hvile og under træning med kontinuerlig eksponering for stor højde, er stadig ukendt, og hovedformålet med undersøgelse B er at løse dette problem. Da hjertevolumen i høj grad afhænger af blodvolumen (Frank-Starling mekanisme) og venstre ventrikelfyldning, er det fristende at spekulere i, at det højdeafhængige fald i plasmavolumen og dermed også total blodvolumen forårsager højre ventrikelfyldning og efterfølgende også slagvolumen skal reduceres. For at teste denne hypotese vil der blive udført interventioner:

1. For at lette venøs tilbagevenden, og dermed højre ventrikelfyldning, vil forsøgspersonerne på ugentlig basis blive testet på det almindeligt anvendte vippebord. Vippebordet muliggør undersøgelse af forsøgspersoner i liggende stilling ved forskellige hældninger med hovedet nedad. Efterforskerne ønsker at studere vores frivillige under 5 minutters tilt med hovedet nedad ved (ved hver hældning) -15, -30 og -45°, hvilket er normal procedure. Vippen med hovedet nedad letter venøs retur og dermed slagvolumen. De største effekter ses normalt ved omkring -70°. I løbet af det sidste minut af hver tilt vil hjertevolumenet blive vurderet ved en inert genåndingsteknik (efterforskerne har fået denne procedure godkendt af ETHs etiske råd i tidligere ansøgninger) og ved ultralydsdoppler. Hjertefrekvens og blodtryk vil løbende blive monitoreret non-invasivt.
2. På den sidste undersøgelsesdag ved Jungfraujoch vil plasmavolumen blive genoprettet til havniveauværdier ved infusion af Dextran. Det nøjagtige volumen af ​​dextran, der skal infunderes, beregnes ved at gange de røde blodlegemers volumener (vurderet i projekt A) med hæmatokriten. Hjertevolumen vil blive vurderet som ovenfor i liggende og siddende stilling før og umiddelbart efter infusionen af ​​Dextran.
3. Slagvolumen og puls vil blive bestemt under submaksimal og maksimal træning ved at trække vejret med inert gas på en ugentlig basis under akklimatisering. Forskerne antager, at de forventede ændringer i slagvolumen korrelerer godt med højdeinducerede ændringer i plasma og blodvolumen.

Studie C: Autonom nervøs kontrol i stor højde:

Eksponering for hypoxi forårsager sympathoexcitation hos mennesker. Dette er blevet bestemt indirekte ved målinger af de hypoxi-inducerede stigninger i noradrenalin (Cunningham et al., 1965) og direkte ved stigninger i muskelsympatisk nerveaktivitet (Saito et al., 1988). Den primære underliggende mekanisme er aktivering af kemoreceptorer i carotislegemet (Marshall, 1994) og hjernestammen (Solomon, 2000). Under akut udsættelse for hypoxi ændres hjertefrekvens og sympatisk nerveaktivitet således signifikant, når blodets iltmætning falder til omkring 85 % (Smith et al., 1996). Hos mennesker skyldes dette mætningsniveau indånding af hypoxiske gasblandinger med en FIO2 på 0,11-0,13 med en vis individuel variation (Lundby et al., 2004). For nylig blev det påvist, at beboere i havoverfladen, der akklimatiserede sig i 4 uger til en højde på 5260 m over havets overflade, udviste et overraskende højt niveau af muskelsympatisk nerveaktivitet (Hansen & Sander, 2003). Den gennemsnitlige muskelsympatiske sprængningsfrekvens steg til 300% over havets overfladeværdier, hvilket er betydeligt mere end de 50-100%, der forventes under akut eksponering for en tilsvarende hypoxisk gasblanding (FIO2 0,105). En begrænsning for denne første undersøgelse var inklusion af kun et tidspunkt under højdeakklimatiseringen. Det er således uvist, om sympathoexcitation i høj højde målt ved mikroneurografi aftager under yderligere akklimatisering hos beboere i havoverfladen.

De specifikke mekanismer, der ligger til grund for denne tilsyneladende sympathoexcitation i stor højde, er uklare. Samtidig indånding af ren ilt og intravenøs infusion af saltvand i stor højde for at genoprette blodhomeostase forårsagede kun et mindre fald i muskelsympatisk nerveaktivitet (Hansen & Sander, 2003), hvilket tyder på, at traditionel aktivering af den perifere kemorefleks eller den kardiopulmonale barorefleks ikke tager højde for for sympatisk ophidselse. I stedet kan kronisk eksponering for hypoxi forårsage nulstilling af centralnervebanerne involveret i sympatoexcitatoriske reflekser. Der er en voksende mængde af beviser, der understøtter, at farmakologisk induceret hæmning af hjernestammens nitrogenoxid-signalering forårsager amplifikation eller nulstilling af sympathoexcitatoriske reflekser, og det er blevet foreslået, at akkumulering af endogene inhibitorer af nitrogenoxid på samme måde kan være involveret i humane sympathoexcitatoriske tilstande.

Den underliggende mekanisme for sympathoexcitation i høj højde (punkt 1-5 nedenfor)

Det er ukendt, hvordan kronisk hypoxi forårsager sympatoexcitation, men nogle af de potentielle underliggende mekanismer er beskrevet nedenfor:

1. Arteriel baroreflex-aktivering. I tidligere MSNA-undersøgelser i høj højde havde beboerne i havoverfladen mindre, men signifikante stigninger i arterielt blodtryk på omkring 8-12 mmHg (29, 30), hvilket udelukker arteriel barorefleksaflæsning. Nulstilling af den arterielle barorefleks er ikke udelukket som en medvirkende faktor, men det er usandsynligt som en væsentlig mekanisme.
2. Cardiopulmonal baroreflex-aktivering. I et kronisk højhøjdestudie (29) forårsagede en intravenøs infusion af saltvand (800-1000 ml over 15 minutter) kun et lille fald i sympatisk trafik, hvilket giver bevis for, at aflæsning af kardiopulmonale baroreceptorer ikke er en primær bidragyder.

3. Kemoreflex-sensibilisering. De ventilatoriske og sympatisk excitatoriske reaktioner på akklimatisering i høj højde deler flere karakteristika. Begge reaktioner udvikler sig gradvist over dage, og når først etableret normalisering er langsom over dage efter genudsættelse for normoksi (29, 31, 32). Ventilatoriske og sympatiske kemoreflekser deler det afferente input fra perifere kemoreceptorer, og de centrale neuronale kredsløb, der er ansvarlige for efferent aktivering af freniske nerver og sympatisk udstrømning, er parallelle. Forskerne antager, at hyperventilatoriske og sympatoexcitatoriske reaktioner på kronisk hypoxisk eksponering deler underliggende mekanismer. Ventilatorisk akklimatisering til stor højde menes primært at afhænge af kemorefleks-sensibilisering, dvs. på trods af stabil eller endog svagt forbedret arteriel iltspænding i løbet af de første 2 uger af akklimatisering, forstærkes den hypoxiske kemorefleks-ventilationsrespons (HVR) langsomt. Grundlaget for denne unikke refleks-sensibilisering er blevet undersøgt ret omfattende i løbet af de sidste mange årtier. Hos mennesker er det sandsynligt, at både perifere og centrale mekanismer er involveret.

   Perifert er signalbegivenhederne i kemoreceptorerne i carotis og aorta-legemer komplekse, der involverer adskillige excitatoriske og hæmmende transmittere. De excitatoriske signaler omfatter adenosin, ATP, acetylcholin og endothelin. De primære inhiberende signalmolekyler er dopamin (virker på D2-receptorer, D2R) (33), noradrenalin og NO. Hos mennesker er intravenøs lavdosis dopamin og D2R-antagonisten domperidon (nu kun indgivet oralt) i stand til henholdsvis at sænke og øge havniveau-HVR (34, 35), men ikke maksimal hypoxisk ventilation (36). Hverken lavdosis dopamin eller domperidon krydser blod-hjerne-barrieren. Selvom dopaminproduktion og virkninger i carotislegemet kan falde i løbet af de første dage af hypoxisk eksponering (37, 38), opreguleres enzymer involveret i dopaminproduktion, dopaminreceptorer og dopaminkoncentration (og noradrenalin) under kronisk hypoxi (38) . Den funktionelle konsekvens for respiratoriske reaktioner hos mennesker er blevet undersøgt sparsomt, men en undersøgelse tyder på, at virkningerne af både dopamin og dompridon på HVR er uændrede eller lidt større hos forsøgspersoner, der er udsat for hypoxi i 8 timer (35). Rollen af ​​NO i perifer kemoreception er ikke blevet undersøgt hos mennesker, men nyere dyrestudier tyder på, at NO's perifere hæmmende virkning forvirres af NO-medieret disinhibering af dopamin-effekter. Således øger natriumnitroprussid faktisk perifer kemoreceptorfyring hos katte, måske ved at blokere endogen dopaminhæmning (39).

   Centralt forårsager kemoreceptor-afferent aktivering frigivelse af L-glutamat og dopamin i nucleus tractus solitarii (NTS). Disse hændelser fører til excitation af NTS-neuroner, som igen via L-glutamat exciterer hjernestammenuroner i den rostrale ventrolaterale medulla (RVLM). Det indsamlede input til RVLM-neuroner styrer den centrale sympatiske udstrømning fra hjernestammen. Dyreforsøg har antydet, at modulering af kemorefleksvejen i NTS med dopamin (excitatorisk) (40) nitrogenoxid (NO) (excitatorisk) (41) bliver mere signifikant under hypoxisk eksponering. Således forårsager mikroinjektion af natriumnitroprussid og NO-syntaseinhibitoren L-NMMA i NTS i vågne rotter en stigning og et fald i ventilationen under hypoxisk eksponering (41). Central D2R's rolle i hypoxi er blevet undersøgt hos rotter ved at sammenligne HVR efter domperidon (perifer D2R-blokade) med HVR efter domperidon + haloperidol (en perifer og centralt virkende D2R-blokker) (42). Den overordnede effekt af haloperidol alene på den ventilatoriske respons på isocapnisk hypoxi hos mennesker var en reduktion i HVR (43).

   Mens en række neuronale veje og transmittere både perifert og centralt kan spille fysiologiske roller i kemoreflex-sensibilisering forbundet med højdeakklimatisering, har nyere undersøgelser i D2R-knock-out-mus givet overbevisende beviser for, at D2R er en forudsætning (44). Af denne grund vil nærværende undersøgelse teste, om sensibilisering af kemoreceptorerne er en underliggende årsag til sympathoexcitation i høj højde, og i givet fald om dopamin- eller NO-relaterede mekanismer er involveret. I denne forbindelse skal det bemærkes, at akut hyperoksi eller endda tre dages normoxisk vejrtrækning ikke kunne normalisere sympatisk trafik hos raske forsøgspersoner, der var akklimatiseret til stor højde i 4 uger (29). Imidlertid er lignende fund rapporteret for ventilation. Kronisk hypoxi kan således forårsage en så væsentlig sensibilisering af kemorefleksen, at selv hyperoksi ikke kan dæmpe de primære perifere kemoaffenter fra carotis- og aortalegemerne, og det er blevet spekuleret i, at hyperoksi faktisk kan forårsage central excitation af ventilatorisk og sympatisk udgang efter akklimatisering til højden.

4. Nedsat NO-produktion i hjernestamme-vasomotoriske centre. Kort efter det blev opdaget, at NO var en vigtig endotelafledt vasodilator, opstod NO også som en neuromodulator, der forstærkede glutamaterg neurotransmission (45). Det er siden blevet veletableret i dyremodeller, at den overordnede funktionelle betydning af NO-mangel i hjernestammecentre er sympathoexcitation og forstærkning af sympathoexcitatoriske reflekser (46). Denne form for sympatoexcitation er blevet identificeret hos mennesker (47). Mens nogle undersøgelser indikerer en øget NO-produktion inden for NTS, kan den samlede NO-produktion derfor falde under hypoxisk eksponering. Faktisk har en nylig human undersøgelse antydet, at der i det mindste er en relativ NO-mangel med lavere cGMP-niveauer i blodet under hypoxisk eksponering (48). I en højhøjdeundersøgelse havde intravenøs infusion af NO-substratet, L-arginin, ingen effekt på sympatisk trafik (Lundby et al., 2002abstract). Dette fund udelukker ikke NO-mangel under kronisk hypoxi, men indikerer blot, at en sådan formodet mangel ikke er relateret til en relativ mangel på substratet for NO-syntese. Nærværende undersøgelse behandler dette uløste problem på to uafhængige måder. Først vil hele kroppens NO-produktion blive bestemt ved hjælp af en ny stabil isotopteknik. For det andet bruges L-NAME til at producere NO-syntasehæmning. Under omgivende luftforhold vil dette afsløre, om den funktionelle betydning af endogen NO-produktion er nedsat ved kronisk hypoxi. Under HVR-testning kan L-NAME have komplekse virkninger på kemorefleksen på grund af både desinhibering på niveauet af de perifere kemoreceptorer og indirekte hæmmende virkning i NTS i hjernestammen.
5. Neurofysiologiske karakteristika ved sympathoexcitation i høj højde. Sympatiexcitation i høj højde er endnu ikke blevet karakteriseret ved brug af enkelt-enhedsoptagelser. Egenskaberne med en enkelt enhed, såsom sandsynlighed for affyring og sandsynlighed for dobbelt og flere enkelt-enheds affyring inden for en hjertecyklus, vil tillade tværsnitssammenligning af sympatisk trafik mellem lavlændere og indfødte i høj højde. Ydermere er der for nylig blevet publiceret sympatiske single-unit karakteristika for de sympathoexcitatoriske tilstande hjertesvigt, søvnapnø og hypertension (49). Der kan således foretages vigtige sammenligninger med andre sympatoexcitatoriske tilstande. Affyringsegenskaberne kan have vigtige konsekvenser for noradrenalinfrigivelsen.

Perifer afkobling af sympatisk aktivitet og vasomotorisk tonus På trods af en dramatisk stigning i sympatisk nerveaktivitet og noradrenalinfrigivelse er der en begrænset (om end statistisk signifikant) stigning i vaskulær modstand og blodtryk i stor højde. Dette er logisk relateret til hypoxi-induceret perifer udligning af sympatisk vasokonstriktion. Afkoblingen kunne være forårsaget i det mindste delvist af alfa-receptor-nedregulering, selvom der ikke var noget signifikant fald i hjerte-alfa-1-receptorer hos rotter, der levede i hypobarisk hypoxi i 21 dage (50). Derudover forårsager akut alvorlig hypoxisk eksponering også en afkobling af sympatisk aktivitet og vasomotorisk tonus. Hos mennesker, der bruger FiO2 på 0,08, er sympatisk trafik således meget høj, men vaskulær modstand og blodtryk er nedsat (51). Det er usandsynligt, at denne akutte hypoxieffekt kan forklares med receptornedregulering.

Hypoteser for sympatoexcitation i stor højde testet med den foreslåede applikation:

1. Den højhøjde sympatoexcitation vil være karakteriseret ved en øget sandsynlighed for sympatisk single-unit affyring, der ligner karakteristika ved sympathoexcitation ved hjertesvigt.
2. Kronisk hypoxisk eksponering forårsager betydelig sensibilisering af kemorefleksen, hvilket i det mindste delvist forklarer sympatoexcitationen i stor højde.

3a) Centralnerve D2R-medierede dopamineffekter er vigtigt involveret i kemoreflex sensibilisering ved sympathoexcitation i høj højde.

3b) Ændret NO-signalering er vigtig involveret i kemorefleksensibilisering ved sympatoexcitation i stor højde.

Hypoteser for perifer afkobling af sympatiske reaktioner 4) Kronisk hypoxisk eksponering forårsager nedsat lokal og hele kroppens nitrogenoxidproduktion.

Frivillige vil hver blive undersøgt 4 gange (2 kontrolundersøgelser i Zürich, med og uden L-NAME, og 2 undersøgelser på Jungfraujoch i uge 3), med og uden L-NAME.

Hver studiedag vil indeholde følgende:

Målinger: BP, HR, Plethysmografisk lemmerblodgennemstrømning, Ventilation (inkl. iltoptagelse), Pulseoximetri og MSNA enkelt-enheder og MSNA multi-enheder for det fulde kemoreflex-studie. Blodprøver: Inklusive: Katekolaminer, RBC-kanaler, cGMP.

Tilstand:

• Hvile
• Chemoreflex (6 forskellige iltniveauer i arterielt blod) (protokol foreslået af Mou et al. 1995).

NB-1: CO2 vil blive holdt på omgivende vejrtrækningsniveauer (dvs. hvileværdien målt i hvert individ) ved at tilsætte små mængder CO2 under chemoreflex-testene.

NB-2: På en undersøgelsesdag, intravenøs dopamin-infusion (3 µg kg -1 min-1) (Dahan et al. 1996), domperidon-tabletter (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001), og intravenøst ​​metoclopramid (10 mg) (Takeuchi et al. 1993) vil blive brugt i denne sekvens ved havoverfladen og ved Jungfraujoch til at inhibere og desinhibere perifer kemoafferent affyring og efterfølgende hæmme central D2R-relateret chemoreflex excitation . Dopamineffekter forsvinder inden for få minutter efter stop af infusion (Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Domperidons virkninger når maksimalt omkring 30 minutter efter tabletindtagelse og forbliver nogenlunde stabile i yderligere 30 minutter. Ved disse doser krydser dopamin og domperidon ikke blod-hjerne-barrieren, og følgelig er bidraget fra centrale sensorer for hypoxi uændret. Metoclopramid er blevet rapporteret at forårsage en stigning i sympatisk aktivitet ved havoverfladen. Hvis efterforskerne bekræfter dette efter domperidon-behandling ved havoverfladen, vil ethvert fald i sympatisk trafik i stor højde kraftigt tyde på hypoxi-relaterede ændringer i central D2R-relateret kemoreflex excitation.

Undersøgelsesmål D: Skeletmuskulatur og fedtvævs metaboliske tilpasninger til stor højde:

Hypoxi-afhængig kontrol af mitokondriel funktion har længe været af interesse, men overraskende lidt er kendt om dette emne hos enten mennesker eller dyr. Tidligere observationer af mitokondrielle modifikationer efter akklimatisering til højde (især høje og ekstreme højder) har været inkonsekvente. Indledende rapporter (52-55) viste større ekspression af indirekte markører, der tyder på øget oxidativt potentiale hos både dyr og mennesker hjemmehørende i stor højde, hvilket førte efterforskere til at postulere, at akklimatisering kan forbedre respiratorisk kapacitet og mitokondriel funktion som reaktion på et stadig mere hypoksisk miljø (55 ). Dette indledende paradigme blev udfordret, da yderligere undersøgelser af lavlændere, der opholder sig i høj/ekstrem højde, rapporterede enten et dramatisk tab af skeletmuskelmitokondrier (56, 57) eller ubetydelige ændringer i mitokondriel profil efter akklimatisering til høj/ekstrem højde (58-62), selv trods betydelige reduktioner i skeletmuskelmasse (60, 61). En sammenhæng på tværs af litteraturen har imidlertid været antagelsen om, at mitokondriel funktion (dvs. respirationskapacitet, substratkontrol af respiration og effektivitet eller koblingskontrol) repræsenteres via statiske målinger alene, såsom mitokondriespecifikke proteinkoncentrationer/aktivitet eller morfometrisk analyse, der repræsenterer henholdsvis mitokondrielt indhold eller volumen. Selvom sådanne statiske målinger ikke skal udelukkes, da de er afgørende for undersøgelsen og vores forståelse af mitokondriel fysiologi, er det ufuldstændigt at stole på disse målinger til karakterisering af mitokondriel funktion og oxidativt potentiale. Undersøgelse af mitokondriel funktion kræver direkte specifikke manipulationer af mitokondriel respiration, så potentielle ændringer i oxidativ phosphorylering og elektrontransport kan identificeres. Ændringer i helkropsproteinomsætning (63) og hypoxi lettede ændringer i proteinkoncentration, inklusive adskillige mitokondrielle proteiner (64) fra denne undersøgelse er allerede blevet rapporteret. For at belyse hypoxiinducerede ændringer i skeletmuskulaturens mitokondriefunktion efter akklimatisering til stor højde, ønsker forskerne at vurdere mitokondriel funktion af permeabiliserede skeletmuskelfibre og fedtvæv ved havoverfladen og efter ca. 20-24 dages eksponering for stor højde.