Adaptación humana a la gran altitud

Estudio objetivo A: masa de glóbulos rojos e hipoxia:

Se han utilizado diversas formas de entrenamiento en altura para aumentar, en particular, el rendimiento de resistencia de los atletas de élite. Los enfoques más utilizados son vivir y entrenar en altura (Live high - train high; LHTH) o vivir en altura mientras se entrena al nivel del mar (Live high - train low; LHTL). Si bien en general se acepta que los posibles efectos de mejora del rendimiento de LHTH y LHTL están mediados por un aumento de la masa de glóbulos rojos dependiente de la hipoxia (1), esto nunca se ha demostrado experimentalmente. En 2010, los investigadores realizaron el primer estudio LHTL doble ciego controlado con placebo (apoyado con fondos de BASPO) con el objetivo claro de identificar los mecanismos responsables del encantamiento del rendimiento después de LHTL. En resumen, por esta razón, 16 atletas de élite (VO2max promedio ≈ 70 ml.kg.min) residieron durante 16 horas/día en normoxia o en la altitud estimulada de 3000 m durante cuatro semanas. Este protocolo fue elegido en base a revisiones recientes realizadas por expertos en el campo (2). A pesar de esta configuración supuestamente óptima, los investigadores no encontraron un solo cambio positivo inducido por LHTL. Para nuestra gran sorpresa y a pesar de haber medido el VO2max, el rendimiento de la prueba contrarreloj, la masa de glóbulos rojos, los marcadores de eritropoyesis a una frecuencia mucho más alta que en cualquier otro estudio anterior de LHTL, todos no se vieron afectados por LHTL. Con base en nuestra experiencia dentro de la fisiología de la altitud y los estudios que incluyen inyecciones de eritropoyetina en humanos, los investigadores han comenzado a especular si incluso 3 semanas de exposición continua a la altitud es un estímulo suficiente para aumentar la masa de glóbulos rojos, que es la suposición fundamental para LHTL (1, 3). Si este no es el caso, entonces la justificación científica para realizar LHTL se desvanece.

La determinación inicial de la masa de glóbulos rojos en altitud data de hace 100 años cuando Douglas (4) informó que 6 semanas de exposición a 2300 m de altitud en Gran Canarias no aumentaron la masa de glóbulos rojos mientras que htc sí aumentó. Unos 50 años después, Lawrence (5) concluyó que un verdadero aumento en la masa de glóbulos rojos requería varias semanas (8) de exposición a la altitud (3800 m), mientras que la disminución en el volumen plasmático comienza con la llegada. Cabe señalar aquí que utilizaron un método excelente para determinar la masa de glóbulos rojos: glóbulos rojos autólogos marcados con fósforo radiactivo, algo que no es posible hoy en día. En 1964, Hannon (6) realizó su ahora clásico estudio cuando expuso a 8 hembras y 8 machos a 4300 m de altitud durante 9 semanas completas. Durante el primer mes no hubo aumento en la masa de glóbulos rojos, y durante las siguientes 5 semanas la masa de glóbulos rojos solo aumentó en un 5 % a pesar de la suplementación continua con hierro. El método utilizado en este estudio en particular fue autólogo de glóbulos rojos marcados con cromo-51, es decir, estándar de oro. Incluso a la altitud severamente alta de 5450 m (sin relevancia para el deporte de élite), Reynafarje (7) informó que se requieren 6 semanas para un aumento en el volumen de glóbulos rojos. Es imposible hacer un seguimiento de todos los estudios de altitud anteriores, pero en una revisión reciente, Grover y Bärtsch (8) los resumieron afirmando que "la verdadera policitemia se desarrolla cuando la residencia a gran altura (3800-4500 m) se extiende durante meses o años". Por lo tanto, en comparación con la investigación de altitud realizada en el pasado con respecto a la masa de glóbulos rojos, en su mayoría realizada con el uso de técnicas muy superiores a las que se usan hoy y en latitudes más altas que las aplicadas en los protocolos LHTL, la propuesta de que LHTL debería aumentar la masa celular parece estar en desacuerdo. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en la mayoría de los estudios de altitud es difícil aislar los efectos de la hipoxia, y también los cambios en la temperatura, la ingesta nutricional y el nivel de actividad física suelen ser un factor de confusión.

Levine y Stray-Gundersen (3) fueron los primeros en informar un aumento en la masa de glóbulos rojos después de LHTL. Después de 3 semanas de LHTL a 2500 m, calcularon que el RCV aumentó en un 8 % en función de los cambios en el volumen plasmático derivados de Evens Blue. Evens blue es una mala medida para los cambios en RCV ya que se filtra rápidamente de la circulación, y los datos deben tomarse con cierta precaución. También es interesante que solo se observó un aumento en RCV en el 50% de los sujetos LHTL. Esto no excluye que los cambios observados simplemente no fueran el resultado de la variación biológica (9). En los 10 años posteriores a los primeros resultados LHTL positivos, los datos no pudieron replicarse. Especialmente, el grupo de investigación australiano dirigido por Chris Gore hizo grandes esfuerzos en este período, pero no pudo confirmar que 3 semanas de LHTH o LHTL normobárico causaran un aumento del RCV (10-16). A partir de 2006 se han informado efectos positivos de LHTL en RCV, pero los datos están lejos de ser convincentes. El grupo de investigación de J.P. Richalet realizó una serie de experimentos en Premanon y encontró que la masa de glóbulos rojos aumentó en un estudio (17), pero sin cambios en otros dos estudios (18, 19). J Wehrlin del Bundesamt für Sport encontró que tres semanas de LHTL aumentaron el RCV (20), pero el diseño del estudio no está limpio ya que sujetos de diferentes disciplinas sirvieron como sujetos de control y tratamiento. Este es un problema ya que se encontraban en diferentes etapas de su temporada de entrenamiento y no se puede excluir que esto no afecte a RCV. Dado que los sujetos eran atletas de élite que competían a nivel internacional, también es una pena que no se recogieran muestras antidopaje en la población de este sujeto. Chris Gore ha aplicado durante los últimos años un enfoque estadístico inusual y, por lo tanto, informó lo que ellos llaman aumentos "marginales" en RCV después de LHTL (21). Sin embargo, no se puede llegar a esta conclusión si se utiliza un enfoque estadístico estándar aceptado. Por lo tanto, aunque en general se acepta que LHTL puede aumentar el RCV, la imagen no es tan clara como se esperaba, y los investigadores argumentan que es poco probable en comparación con los estudios de exposición crónica a la altitud mencionados anteriormente.

El principal objetivo del presente estudio es determinar en una gran población de estudio (n=16) si la exposición continua a 3450 m de altitud durante cuatro semanas aumenta o no la masa de glóbulos rojos. Los investigadores eligieron esta altitud porque 1) en poblaciones que viven permanentemente a esta altitud, se ha informado un volumen elevado de glóbulos rojos en comparación con sus compatriotas que viven cerca del nivel del mar, 2) si los investigadores eligen una altitud más baja y no observan aumento en la masa de glóbulos rojos, los investigadores no podrían determinar si esto fue consecuencia de una altitud demasiado baja o una duración de exposición demasiado corta, 3) La exposición a elevaciones mucho más altas puede no ser adecuada para los atletas.

Protocolo de estudio para el objetivo del estudio A: masa de glóbulos rojos e hipoxia Un mes antes de la exposición a la altitud, los sujetos tendrán semanalmente su RCV (mediante reinhalación de CO) y otros parámetros hematológicos cuantificados en dos días separados no separados por más de un día (es decir, lunes y martes, o martes y miércoles, etc.). Esto permite una muy buena estimación de sus valores hematológicos basales. Suplementos ligeros de hierro (40 mg/día se iniciarán el día 1 y se mantendrán durante todo el estudio). Además, todos los sujetos realizarán ejercicio ligero en bicicleta a 1,0 W/kg de peso corporal durante 30 minutos cada dos días durante este mes. Se sabe que dicha actividad luminosa no influye en la masa de glóbulos rojos (22). La actividad continuará durante el período de exposición a la altitud en el Jungfraujoch (ver más abajo), con el fin de limitar cualquier efecto potencial de la inactividad física inducida por la altitud/confinamiento que puede inducir una disminución en el volumen plasmático, que sin embargo se informa que se elimina incluso con muy poco tiempo. luz (23). En dos ocasiones por semana, mientras estén en Jungfraujoch, todos los sujetos serán acompañados a la Mönchhütte (misma altitud) y de regreso (un total de 60 minutos de caminata) para que también mantengan algo de actividad física. Mientras estén en altitud, todos los sujetos realizarán la misma prueba que al nivel del mar, es decir, una doble determinación de los parámetros hematológicos semanalmente.

Estudio objetivo B: Ajustes cardiovasculares a la gran altitud:

Los estudios clásicos de Grollman en Pikes Peak (4300 m) en los EE. UU. demostraron que hay un aumento de aproximadamente el 40% en el gasto cardíaco en reposo (frecuencia cardíaca × volumen sistólico) dentro de los primeros días de ascenso a gran altitud (Grollman 1930). Se han realizado observaciones similares en condiciones más rigurosamente controladas en el laboratorio, con grados equivalentes de hipoxia (24, 25). Los cambios en el volumen sistólico juegan un papel menor en el aumento del gasto cardíaco inducido por la altitud, y la mayor parte de la respuesta (90-95%) parece ser el resultado de un aumento de la frecuencia cardíaca (24, 25). Sin embargo, después de algunos días de exposición a la altura, el gasto cardíaco vuelve a los valores del nivel del mar o incluso a valores más bajos a pesar de que la hipoxemia aún persiste (26). La disminución del gasto cardíaco es sorprendente y se produce a pesar de un aumento continuo de la frecuencia cardíaca y es consecuencia de una reducción del volumen sistólico (26, 27). Se informan datos similares con el ejercicio, es decir, una disminución en el volumen sistólico con ejercicio submáximo y máximo (28). El mecanismo fisiológico que conduce a una reducción en el volumen sistólico en reposo y durante el ejercicio con exposición continua a gran altura sigue siendo desconocido, y el principal objetivo del Estudio B es resolver este problema. Dado que el gasto cardíaco depende en gran medida del volumen de sangre (mecanismo de Frank-Starling) y del llenado del ventrículo izquierdo, es tentador especular que la disminución del volumen plasmático dependiente de la altitud y, por lo tanto, también del volumen total de sangre provoca el llenado del ventrículo derecho y, posteriormente, también el volumen sistólico. ser reducido Para contrastar esta hipótesis a las intervenciones se realizarán:

1. Para facilitar el retorno venoso y, por lo tanto, el llenado del ventrículo derecho, los sujetos serán evaluados semanalmente en la mesa basculante de uso común. La mesa de inclinación permite la investigación de sujetos en posición supina en varias inclinaciones con la cabeza hacia abajo. Los investigadores desean estudiar a nuestros voluntarios durante 5 minutos con la cabeza inclinada hacia abajo (en cada inclinación) -15, -30 y -45°, que es el procedimiento normal. La inclinación de la cabeza hacia abajo facilita el retorno venoso y, por lo tanto, el volumen sistólico. Los efectos más grandes generalmente se ven alrededor de -70 °. Durante el último minuto de cada inclinación, el gasto cardíaco se evaluará mediante una técnica de reinhalación inerte (los investigadores han hecho que este procedimiento haya sido aprobado por el consejo de ética de la ETH en solicitudes anteriores) y por ultrasonido doppler. La frecuencia cardíaca y la presión arterial se controlarán continuamente de forma no invasiva.
2. El último día de estudio en el Jungfraujoch, el volumen plasmático se restaurará a los valores del nivel del mar mediante una infusión de Dextrano. El volumen exacto de dextrano a infundir se calcula multiplicando los volúmenes de glóbulos rojos (evaluados en el proyecto A) por el hematocrito. El gasto cardíaco se evaluará como se indicó anteriormente en posición supina y sentada antes e inmediatamente después de la infusión de Dextrano.
3. El volumen sistólico y la frecuencia cardíaca se determinarán durante el ejercicio submáximo y máximo mediante la reinhalación de gas inerte semanalmente durante la aclimatación. Los investigadores plantean la hipótesis de que los cambios esperados en el volumen sistólico se correlacionan bien con los cambios inducidos por la altitud en el volumen plasmático y sanguíneo.

Estudio C: Control nervioso autónomo a gran altura:

La exposición a la hipoxia provoca simpatoexcitación en humanos. Esto ha sido determinado indirectamente por mediciones de los aumentos de noradrenalina inducidos por la hipoxia (Cunningham et al., 1965) y directamente por aumentos en la actividad del nervio simpático muscular (Saito et al., 1988). El principal mecanismo subyacente es la activación de quimiorreceptores en el cuerpo carotídeo (Marshall, 1994) y el tronco encefálico (Solomon, 2000). Por lo tanto, durante la exposición aguda a la hipoxia, la frecuencia cardíaca y la actividad de los nervios simpáticos cambian significativamente cuando la saturación de oxígeno en la sangre disminuye hasta alrededor del 85% (Smith et al., 1996). En humanos, este nivel de saturación resulta de respirar mezclas de gases hipóxicos con un FIO2 de 0.11-0.13 con alguna variación individual (Lundby et al., 2004). Recientemente se demostró que los residentes del nivel del mar que se aclimataban durante 4 semanas a una altitud de 5260 m sobre el nivel del mar exhibieron un nivel sorprendentemente alto de actividad nerviosa simpática muscular (Hansen & Sander, 2003). La frecuencia de estallido simpático muscular promedio aumentó a un 300 % por encima de los valores del nivel del mar, que es considerablemente más que el 50-100 % esperado durante la exposición aguda a una mezcla de gas hipóxico correspondiente (FIO2 0,105). Una limitación de este primer estudio fue la inclusión de un solo punto temporal durante la aclimatación a la altitud. Por lo tanto, se desconoce si la simpatoexcitación a gran altitud medida por microneurografía disminuye durante la aclimatación adicional en los residentes del nivel del mar.

Los mecanismos específicos que subyacen a esta aparente simpatoexcitación a gran altitud no están claros. La respiración simultánea de oxígeno puro y la infusión intravenosa de solución salina a gran altura para restaurar la homeostasis de la sangre solo causaron una disminución menor en la actividad del nervio simpático muscular (Hansen y Sander, 2003), lo que sugiere que la activación tradicional del quimiorreflejo periférico o el barorreflejo cardiopulmonar no tiene en cuenta. para la simpatoexcitación. En cambio, la exposición crónica a la hipoxia puede causar el restablecimiento de las vías nerviosas centrales involucradas en los reflejos simpaticoexcitatorios. Cada vez hay más pruebas que respaldan que la inhibición farmacológicamente inducida de la señalización del óxido nítrico del tronco encefálico provoca la amplificación o el restablecimiento de los reflejos simpatoexcitatorios, y se ha sugerido que la acumulación de inhibidores endógenos del óxido nítrico podría estar involucrada de manera similar en los estados simpatoexcitatorios humanos.

El mecanismo subyacente de la simpatoexcitación a gran altitud (puntos 1-5 a continuación)

Se desconoce cómo la hipoxia crónica provoca la simpatoexcitación, pero a continuación se describen algunos de los posibles mecanismos subyacentes:

1. Activación del barorreflejo arterial. En estudios anteriores de MSNA a gran altitud, los residentes del nivel del mar tenían aumentos menores pero significativos en la presión arterial de alrededor de 8-12 mmHg (29, 30), lo que descarta la descarga barorrefleja arterial. No se ha descartado que el restablecimiento del barorreflejo arterial sea un factor contribuyente, pero es poco probable que sea un mecanismo importante.
2. Activación barorrefleja cardiopulmonar. En un estudio crónico a gran altitud (29), una infusión intravenosa de solución salina (800-1000 ml durante 15 min) causó solo una pequeña disminución en el tráfico simpático, lo que proporciona evidencia de que la descarga de los barorreceptores cardiopulmonares no es un contribuyente principal.

3. Sensibilización quimiorrefleja. Las respuestas ventilatorias y simpatoexcitatorias a la aclimatación a gran altura comparten varias características. Ambas respuestas se desarrollan gradualmente a lo largo de los días y, una vez establecida, la normalización es lenta durante los días posteriores a la reexposición a la normoxia (29, 31, 32). Los quimiorreflejos ventilatorios y simpáticos comparten la entrada aferente de los quimiorreceptores periféricos, y los circuitos neuronales centrales responsables de la activación eferente de los nervios frénicos y la salida simpática son paralelos. Los investigadores plantean la hipótesis de que las respuestas hiperventilatorias y simpatoexcitatorias a la exposición hipóxica crónica comparten mecanismos subyacentes. Se cree que la aclimatación ventilatoria a grandes alturas depende principalmente de la sensibilización quimiorrefleja, es decir, a pesar de que la tensión arterial de oxígeno se mantiene estable o incluso mejora levemente durante las primeras 2 semanas de aclimatación, la respuesta ventilatoria quimiorrefleja hipóxica (HVR) aumenta lentamente. La base de esta sensibilización refleja única se ha estudiado bastante durante las últimas décadas. En humanos, es probable que participen tanto mecanismos periféricos como centrales.

   En la periferia, los eventos de señalización en los quimiorreceptores dentro de los cuerpos carotídeo y aórtico son complejos e involucran varios transmisores excitadores e inhibidores. Las señales excitatorias incluyen adenosina, ATP, acetilcolina y endotelina. Las principales moléculas de señalización inhibidoras son la dopamina (que actúa sobre los receptores D2, D2R) (33), la noradrenalina y el NO. En humanos, la dopamina intravenosa en dosis bajas y el antagonista D2R domperidona (ahora solo administrado por vía oral) pueden disminuir y aumentar la HVR a nivel del mar, respectivamente (34, 35), pero no la ventilación hipóxica máxima (36). Ni la dopamina en dosis bajas ni la domperidona atraviesan la barrera hematoencefálica. Aunque la producción de dopamina y los efectos dentro del cuerpo carotídeo pueden disminuir durante los primeros días de exposición hipóxica (37, 38), las enzimas involucradas en la producción de dopamina, los receptores de dopamina y la concentración de dopamina (y noradrenalina) aumentan durante la hipoxia crónica (38) . La consecuencia funcional para las respuestas ventilatorias en humanos se ha estudiado con moderación, pero un estudio sugiere que los efectos tanto de la dopamina como de la dompridona en HVR no se alteran o son ligeramente mayores en sujetos expuestos a hipoxia durante 8 horas (35). El papel del NO en la quimiorrecepción periférica no se ha estudiado en humanos, pero estudios recientes en animales sugieren que la acción inhibidora periférica del NO se confunde con la desinhibición de los efectos de la dopamina mediada por el NO. Por lo tanto, el nitroprusiato de sodio en realidad aumenta la activación de los quimiorreceptores periféricos en los gatos, quizás al bloquear la inhibición endógena de la dopamina (39).

   A nivel central, la activación de los quimiorreceptores aferentes provoca la liberación de L-glutamato y dopamina dentro del núcleo del tracto solitario (NTS). Estos eventos conducen a la excitación de las neuronas NTS que, a su vez, a través de L-glutamato, excitan las neuronas del tronco encefálico dentro de la médula ventrolateral rostral (RVLM). La entrada recopilada a las neuronas RVLM controla el flujo de salida simpático central del tronco encefálico. Estudios en animales han sugerido que la modulación de la vía quimiorrefleja dentro de NTS por dopamina (excitatoria) (40) óxido nítrico (NO) (excitatoria) (41) se vuelve más significativa durante la exposición hipóxica. Por lo tanto, la microinyección de nitroprusiato de sodio y el inhibidor de la NO sintasa L-NMMA en NTS en ratas despiertas provoca un aumento y una disminución de la ventilación durante la exposición hipóxica (41). El papel del D2R central en la hipoxia se ha estudiado en ratas comparando HVR después de domperidona (bloqueo periférico de D2R) con HVR después de domperidona + haloperidol (un bloqueador de D2R de acción periférica y central) (42). Los efectos generales del haloperidol solo en la respuesta ventilatoria a la hipoxia isocápnica en humanos fue una reducción en HVR (43).

   Si bien una serie de vías y transmisores neuronales, tanto periféricos como centrales, pueden desempeñar funciones fisiológicas en la sensibilización quimiorrefleja vinculada a la aclimatación a la altitud, estudios recientes en ratones knock-out para D2R han proporcionado pruebas convincentes de que D2R es un requisito previo (44). Por esta razón, el presente estudio evaluará si la sensibilización de los quimiorreceptores es una causa subyacente de la simpatoexcitación a gran altitud y, de ser así, si están involucrados mecanismos relacionados con la dopamina o el NO. En este sentido, cabe señalar que la hiperoxia aguda o incluso tres días de respiración normóxica no lograron normalizar el tráfico simpático en sujetos sanos aclimatados a la altura durante 4 semanas (29). Sin embargo, se han informado hallazgos similares para la ventilación. Por lo tanto, la hipoxia crónica puede causar una sensibilización tan sustancial del quimiorreflejo, que incluso la hiperoxia puede fallar en silenciar los quimioaferentes periféricos primarios de los cuerpos carotídeo y aórtico, y se ha especulado que la hiperoxia en realidad puede causar la excitación central del gasto simpático y ventilatorio después aclimatación a la altura.

4. Disminución de la producción de NO en los centros vasomotores del tronco encefálico. Poco después de que se descubriera que el NO era un importante vasodilatador derivado del endotelio, el NO también surgió como un neuromodulador que aumenta la neurotransmisión glutamatérgica (45). Desde entonces, se ha establecido bien en modelos animales que la importancia funcional general de la deficiencia de NO dentro de los centros del tronco encefálico es la simpatoexcitación y el aumento de los reflejos simpatoexcitatorios (46). Esta forma de simpatoexcitación se ha identificado en humanos (47). Por lo tanto, mientras que algunos estudios indican un aumento de la producción de NO dentro de NTS, la producción general de NO podría disminuir durante la exposición hipóxica. De hecho, un estudio reciente en humanos ha sugerido que existe al menos una deficiencia relativa de NO con niveles más bajos de cGMP en sangre durante la exposición hipóxica (48). En un estudio a gran altitud, la infusión intravenosa del sustrato de NO, L-arginina, no tuvo ningún efecto sobre el tráfico simpático (Lundby et al., resumen de 2002). Este hallazgo no excluye la deficiencia de NO durante la hipoxia crónica, sino que simplemente indica que dicha supuesta deficiencia no está relacionada con una falta relativa del sustrato para la síntesis de NO. El presente estudio aborda esta cuestión no resuelta de dos maneras independientes. En primer lugar, la producción de NO en todo el cuerpo se determinará mediante una nueva técnica de isótopos estables. En segundo lugar, se usará L-NAME para producir la inhibición de la NO sintasa. En condiciones de aire ambiente, esto revelará si la importancia funcional de la producción endógena de NO disminuye en la hipoxia crónica. Durante las pruebas de HVR, L-NAME puede tener efectos complejos sobre el quimiorreflejo debido tanto a la desinhibición a nivel de los quimiorreceptores periféricos como a la acción inhibidora indirecta dentro del NTS del tronco encefálico.
5. Características neurofisiológicas de la simpatoexcitación a gran altitud La simpatoexcitación a gran altitud aún no se ha caracterizado utilizando registros de una sola unidad. Las características de una sola unidad, como la probabilidad de disparo y las probabilidades de disparos duales y múltiples de una sola unidad dentro de un ciclo cardíaco, permitirán una comparación transversal del tráfico simpático entre los habitantes de las tierras bajas y los nativos de gran altitud. Además, recientemente se han publicado las características de una sola unidad simpática para los estados simpaticoexcitatorios de insuficiencia cardíaca, apnea del sueño e hipertensión (49). Por lo tanto, se pueden hacer comparaciones importantes con otros estados simpáticoexcitatorios. Las características de activación pueden tener implicaciones importantes para la liberación de noradrenalina.

Desacoplamiento periférico de la actividad simpática y el tono vasomotor A pesar de un aumento dramático en la actividad nerviosa simpática y la liberación de noradrenalina, hay un aumento limitado (aunque estadísticamente significativo) en la resistencia vascular y la presión arterial a gran altura. Esto está lógicamente relacionado con la compensación periférica inducida por hipoxia de la vasoconstricción simpática. El desacoplamiento podría ser causado, al menos parcialmente, por la regulación a la baja de los receptores alfa, aunque no hubo una disminución significativa de los receptores alfa-1 cardíacos en ratas que vivieron en hipoxia hipobárica durante 21 días (50). Además, la exposición hipóxica severa aguda también provoca un desacoplamiento de la actividad simpática y el tono vasomotor. Así, en humanos que usan FiO2 de 0,08, el tráfico simpático es muy alto, pero la resistencia vascular y la presión arterial están disminuidas (51). Es poco probable que este efecto de hipoxia aguda se explique por la regulación a la baja del receptor.

Hipótesis para la simpatoexcitación a gran altura probadas con la aplicación propuesta:

1. La simpatoexcitación a gran altitud se caracterizará por una mayor probabilidad de activación simpática de una sola unidad, que se asemeja a las características de la simpatoexcitación en la insuficiencia cardíaca.
2. La exposición hipóxica crónica provoca una sensibilización sustancial del quimiorreflejo, lo que explica, al menos en parte, la simpatoexcitación de la gran altura.

3a) Los efectos de dopamina mediados por D2R en el sistema nervioso central están implicados de manera importante en la sensibilización quimiorrefleja en la simpatoexcitación a gran altitud.

3b) La señalización de NO alterada está involucrada de manera importante en la sensibilización quimiorrefleja en la simpatoexcitación a gran altitud.

Hipótesis para el desacoplamiento periférico de las respuestas simpáticas 4) La exposición hipóxica crónica provoca una disminución de la producción local y corporal de óxido nítrico.

Cada voluntario se estudiará 4 veces (2 estudios de control en Zürich, con y sin L-NAME, y 2 estudios en Jungfraujoch en la semana 3), con y sin L-NAME.

Cada día de estudio incluirá lo siguiente:

Mediciones: PA, FC, flujo sanguíneo pletismográfico de las extremidades, ventilación (incluido el consumo de oxígeno), oximetría de pulso y unidades individuales de MSNA y unidades múltiples de MSNA para el estudio quimiorreflejo completo. Muestras de sangre: Incluyendo: Catecolaminas, canales RBC, cGMP.

Condición:

• Descansar
• Chemoreflex (6 niveles diferentes de oxígeno en sangre arterial) (protocolo sugerido por Mou et al. 1995).

NB-1: el CO2 se mantendrá en los niveles de respiración ambiental (es decir, el valor de reposo medido en cada individuo), agregando pequeñas cantidades de CO2 durante las pruebas de quimiorreflejos.

NB-2: En un día de estudio, infusión intravenosa de dopamina (3 µg kg -1 min-1) (Dahan et al. 1996), tabletas de domperidona (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001) y metoclopramida intravenosa (10 mg) (Takeuchi et al. 1993) se usarán en esta secuencia a nivel del mar y en Jungfraujoch para inhibir y desinhibir la activación quimioaferente periférica y, posteriormente, inhibir la excitación quimiorrefleja central relacionada con D2R. . Los efectos de la dopamina desaparecen unos minutos después de detener la infusión (Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Los efectos de la domperidona alcanzarán su máximo unos 30 minutos después de la ingestión de la tableta y permanecerán bastante estables durante otros 30 minutos. A estas dosis, la dopamina y la domperidona no atraviesan la barrera hematoencefálica y, en consecuencia, la contribución de los sensores centrales de hipoxia no se altera. Se ha informado que la metoclopramida provoca un aumento de la actividad simpática a nivel del mar. Si los investigadores confirman esto después del tratamiento con domperidona a nivel del mar, cualquier disminución en el tráfico simpático a gran altura sugerirá fuertemente cambios relacionados con la hipoxia en la excitación quimiorrefleja relacionada con D2R central.

Objetivo del estudio D: Ajustes metabólicos del músculo esquelético y del tejido adiposo a la altura:

El control de la función mitocondrial dependiente de la hipoxia ha sido de interés durante mucho tiempo, sin embargo, sorprendentemente, se sabe poco sobre este tema en humanos o animales. Las observaciones previas de modificaciones mitocondriales posteriores a la aclimatación a la altitud (especialmente a altitudes altas y extremas) han sido inconsistentes. Los informes iniciales (52-55) demostraron una mayor expresión de marcadores indirectos que sugerían un mayor potencial oxidativo tanto en animales como en humanos nativos de grandes altitudes, lo que llevó a los investigadores a postular que la aclimatación puede mejorar la capacidad respiratoria y la función mitocondrial en respuesta a un entorno cada vez más hipóxico (55 ). Este paradigma inicial fue desafiado cuando estudios adicionales de habitantes de las tierras bajas que residían en altitudes altas/extremas informaron una pérdida dramática de las mitocondrias del músculo esquelético (56, 57) o cambios insignificantes en el perfil mitocondrial luego de la aclimatación a altitudes altas/extremas (58-62), incluso a pesar de las reducciones significativas en la masa del músculo esquelético (60, 61). Sin embargo, una consistencia en la literatura ha sido la suposición de que la función mitocondrial (es decir, la capacidad respiratoria, el control del sustrato de la respiración y la eficiencia o el control del acoplamiento) se representa solo a través de mediciones estáticas, como concentraciones/actividad de proteínas específicas mitocondriales o análisis morfométrico que representa el contenido o volumen mitocondrial, respectivamente. Si bien tales mediciones estáticas no deben descartarse, ya que son vitales para el estudio y nuestra comprensión de la fisiología mitocondrial, confiar en estas mediciones para la caracterización de la función mitocondrial y el potencial oxidativo es incompleto. El examen de la función mitocondrial requiere manipulaciones específicas directas de la respiración mitocondrial para que se puedan identificar los cambios potenciales en la fosforilación oxidativa y el transporte de electrones. Las alteraciones en el recambio de proteínas de todo el cuerpo (63) y la hipoxia facilitaron los cambios en la concentración de proteínas, incluidas varias proteínas mitocondriales (64) de este estudio ya se han informado. Para dilucidar los cambios inducidos por la hipoxia en la función mitocondrial del músculo esquelético luego de la aclimatación a gran altitud, los investigadores desean evaluar la función mitocondrial de las fibras musculares esqueléticas permeabilizadas y el tejido adiposo al nivel del mar y después de aproximadamente 20 a 24 días de exposición a gran altitud.