Anpassung des Menschen an große Höhen

Studienziel A: Erythrozytenmasse und Hypoxie:

Verschiedene Formen des Höhentrainings wurden eingesetzt, um insbesondere die Ausdauerleistung von Spitzensportlern zu steigern. Die am häufigsten verwendeten Ansätze sind entweder in der Höhe zu leben und zu trainieren (Live high – train high; LHTH) oder in großer Höhe zu leben und gleichzeitig auf Meereshöhe zu trainieren (Live high – train low; LHTL). Obwohl allgemein anerkannt ist, dass die potenziellen leistungssteigernden Wirkungen von LHTH und LHTL durch eine Hypoxie-abhängige Zunahme der Erythrozytenmasse vermittelt werden (1), wurde dies nie experimentell nachgewiesen. Im Jahr 2010 führten die Forscher die erste placebokontrollierte doppelblinde LHTL-Studie (unterstützt durch BASPO-Finanzierung) mit dem klaren Ziel durch, den/die Mechanismus(en) zu identifizieren, der/die für die Leistungsverzauberung nach LHTL verantwortlich ist/sind. Kurz gesagt, aus diesem Grund hielten sich 16 Spitzensportler (durchschnittliche VO2max ≈ 70 ml.kg.min) vier Wochen lang 16 Stunden/Tag entweder in Normoxie oder in der stimulierten Höhe von 3000 m auf. Dieses Protokoll wurde basierend auf aktuellen Bewertungen von Experten auf diesem Gebiet ausgewählt (2). Trotz dieser vermeintlich optimalen Einstellung fanden die Forscher keine einzige positive Veränderung durch LHTL. Zu unserer großen Überraschung und obwohl VO2max, Zeitfahrleistung, Erythrozytenmasse und Marker der Erythropoese viel häufiger gemessen wurden als in jeder anderen früheren LHTL-Studie, blieben sie alle von LHTL unbeeinflusst. Basierend auf unserer Erfahrung in der Höhenphysiologie und Studien, einschließlich Erythropoietin-Injektionen beim Menschen, haben die Forscher begonnen zu spekulieren, ob selbst eine 3-wöchige kontinuierliche Höhenexposition ein ausreichender Stimulus ist, um die Masse der roten Blutkörperchen zu erhöhen, was die Grundannahme für LHTL ist (1, 3). Wenn dies nicht der Fall ist, dann verschwindet die wissenschaftliche Begründung für die Durchführung von LHTL.

Die anfängliche Bestimmung der Masse roter Blutkörperchen in der Höhe geht auf 100 Jahre zurück, als Douglas (4) berichtete, dass eine 6-wöchige Exposition in 2300 m Höhe auf den Gran Canarian die Masse roter Blutkörperchen nicht erhöhte, während htc zunahm. Etwa 50 Jahre später kam Lawrence (5) zu dem Schluss, dass eine echte Zunahme der Masse roter Blutkörperchen mehrere Wochen (8) Höhenexposition (3800 m) erfordert, während die Abnahme des Plasmavolumens bei der Ankunft beginnt. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass sie eine hervorragende Methode zur Bestimmung der Erythrozytenmasse verwendeten: autologe Erythrozyten, die mit radioaktivem Phosphor markiert wurden, was heute nicht möglich ist. 1964 führte Hannon (6) seine mittlerweile klassische Studie durch, als er 8 weibliche und 8 männliche Tiere 9 volle Wochen lang einer Höhe von 4300 m aussetzte. Während des ersten Monats gab es keine Zunahme der Erythrozytenmasse und in den nächsten 5 Wochen nahm die Erythrozytenmasse trotz fortgesetzter Eisenergänzung nur um 5 % zu. Die in dieser speziellen Studie verwendete Methode waren autologe Chrom-51-markierte Erythrozyten, d. h. Goldstandard. Selbst in der extrem großen Höhe von 5450 m (ohne Relevanz für den Spitzensport) berichtete Reynafarje (7), dass 6 Wochen für eine Zunahme des Erythrozytenvolumens erforderlich seien. An alle früheren Höhenstudien anzuknüpfen, ist hier unmöglich, aber in einer kürzlich erschienenen Übersicht fassten Grover und Bärtsch (8) diese zusammen, indem sie feststellten, dass „echte Polyzythämie entsteht, wenn sich der Aufenthalt in großer Höhe (3800-4500 m) über Monate bis Jahre erstreckt“. Im Vergleich zu der Höhenforschung, die in der Vergangenheit in Bezug auf die Erythrozytenmasse durchgeführt wurde, die hauptsächlich mit Techniken durchgeführt wurde, die den heute verwendeten weit überlegen waren, und in höheren Breitengraden als in LHTL-Protokollen angewendet, sollte der Vorschlag, dass LHTL rot erhöhen sollte Zellmasse scheint widersprüchlich. Es sollte jedoch bedacht werden, dass es in den meisten Höhenstudien schwierig ist, die Auswirkungen auf Hypoxie zu isolieren, und dass auch Änderungen der Temperatur, der Nahrungsaufnahme und des körperlichen Aktivitätsniveaus oft ein verwirrender Faktor sind.

Levine und Stray-Gundersen (3) berichteten als erste über eine Zunahme der Erythrozytenmasse nach LHTL. Nach 3 Wochen LHTL auf 2500 m errechneten sie eine um 8 % erhöhte RCV, basierend auf Änderungen des Plasmavolumens, wie sie von Evens Blue abgeleitet wurden. Evens Blue ist ein schlechtes Maß für Änderungen im RCV, da es schnell aus dem Kreislauf austritt, und die Daten sollten mit einiger Vorsicht aufgenommen werden. Interessant ist auch, dass nur bei 50 % der LHTL-Probanden eine Erhöhung des RCV beobachtet wurde. Dies schließt nicht aus, dass die beobachteten Veränderungen einfach nicht nur das Ergebnis biologischer Variation waren (9). In den 10 Jahren nach den ersten positiven LHTL-Ergebnissen konnten die Daten nicht repliziert werden. Insbesondere die australische Forschungsgruppe unter der Leitung von Chris Gore hat in diesem Zeitraum große Anstrengungen unternommen, konnte jedoch nicht bestätigen, dass 3 Wochen LHTH oder normobares LHTL zu einem Anstieg der RCV führten (10-16). Ab 2006 wurden positive Wirkungen von LHTL auf RCV berichtet, aber die Daten sind alles andere als überzeugend. Die Forschungsgruppe von J. P. Richalet führte eine Reihe von Experimenten mit Premanon durch und stellte fest, dass die Masse der roten Blutkörperchen in einer Studie zunahm (17), aber in zwei anderen Studien unverändert blieb (18, 19). J Wehrlin vom Bundesamt für Sport stellte fest, dass drei Wochen LHTL die RCV erhöhen (20), aber das Studiendesign ist nicht sauber, da Probanden aus verschiedenen Disziplinen als Kontroll- und Behandlungsprobanden dienten. Dies ist ein Problem, da sie sich in unterschiedlichen Stadien ihrer Trainingssaison befanden und nicht ausgeschlossen werden kann, dass dies RCV nicht beeinträchtigt. Da es sich bei den Probanden um Spitzensportler handelte, die auf internationaler Ebene an Wettkämpfen teilnahmen, ist es auch schade, dass in der Population dieser Probanden keine Anti-Doping-Proben gesammelt wurden. Chris Gore hat in den letzten Jahren einen ungewöhnlichen statistischen Ansatz angewandt und dabei berichtet, was sie "marginale" Erhöhungen des RCV nach LHTL nennen (21). Diese Schlussfolgerung kann jedoch nicht gezogen werden, wenn ein standardmäßig akzeptierter statistischer Ansatz verwendet wird. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass LHTL die RCV erhöhen kann, ist das Bild nicht so klar wie erwartet, und die Forscher argumentieren, dass dies im Vergleich zu den oben erwähnten Studien über chronische Höhenexposition eher unwahrscheinlich ist.

Das Hauptziel dieser vorliegenden Studie besteht darin, in einer großen Studienpopulation (n = 16) zu bestimmen, ob eine vierwöchige kontinuierliche Exposition in 3450 m Höhe die Masse der roten Blutkörperchen erhöht oder nicht. Die Ermittler haben diese Höhe gewählt, weil 1) bei Populationen, die dauerhaft in dieser Höhe leben, im Vergleich zu ihren Landsleuten, die nahe dem Meeresspiegel leben, ein erhöhtes Volumen roter Blutkörperchen berichtet wurde, 2) wenn die Ermittler eine niedrigere Höhe wählen und die Ermittler keine beobachten Zunahme der Erythrozytenmasse, die Ermittler könnten nicht feststellen, ob dies die Folge einer zu geringen Höhe oder einer zu kurzen Expositionsdauer war. 3) Die Exposition in viel höheren Höhen ist für Sportler möglicherweise nicht geeignet.

Studienprotokoll für Studienziel A: Erythrozytenmasse und Hypoxie Einen Monat vor der Höhenexposition werden bei Probanden wöchentlich ihre RCV (durch CO-Rückatmung) und andere hämatologische Parameter an zwei getrennten Tagen quantifiziert, die nicht mehr als einen Tag voneinander entfernt sind (d. h. Montag und Dienstag oder Dienstag und Mittwoch usw.). Dies ermöglicht eine sehr gute Abschätzung ihrer basalen hämatologischen Werte. Leichte Eisenergänzung (40 mg/Tag wird am Tag 1 begonnen und während der gesamten Studie beibehalten). Darüber hinaus führen alle Probanden in diesem Monat jeden zweiten Tag 30 Minuten lang leichte Fahrradübungen mit 1,0 W/kg Körpergewicht durch. Es ist bekannt, dass eine solche Lichtaktivität die Masse der roten Blutkörperchen nicht beeinflusst (22). Die Aktivität wird während der Höhenexpositionsperiode auf dem Jungfraujoch (siehe unten) fortgesetzt, um jede potenzielle Wirkung von höhen-/einschließungsbedingter körperlicher Inaktivität zu begrenzen, die zu einer Abnahme des Plasmavolumens führen kann, die jedoch Berichten zufolge sogar sehr eliminiert wird Licht (23). Auf dem Jungfraujoch werden alle Probanden zwei Mal pro Woche zur Mönchhütte (auf gleicher Höhe) und zurück (insgesamt 60 Minuten zu Fuß) begleitet, um auch etwas körperliche Aktivität aufrechtzuerhalten. In der Höhe führen alle Probanden den gleichen Test wie auf Meereshöhe durch, d. h. eine doppelte Bestimmung der hämatologischen Parameter auf wöchentlicher Basis.

Studienziel B: Kardiovaskuläre Höhenanpassung:

Klassische Studien von Grollman am Pikes Peak (4300 m) in den USA zeigten, dass es innerhalb der ersten Tage des Aufstiegs in große Höhen zu einer etwa 40%igen Zunahme des Ruhe-Herzzeitvolumens (Herzfrequenz × Schlagvolumen) kommt (Grollman 1930). Ähnliche Beobachtungen wurden unter strenger kontrollierten Bedingungen im Labor mit äquivalenten Hypoxiegraden gemacht (24, 25). Änderungen des Schlagvolumens spielen eine untergeordnete Rolle bei der höheninduzierten Erhöhung des Herzzeitvolumens, und der größte Teil der Reaktion (90–95 %) scheint das Ergebnis einer erhöhten Herzfrequenz zu sein (24, 25). Nach einigen Tagen Höhenexposition kehrt das Herzzeitvolumen jedoch trotz anhaltender Hypoxämie auf Meeresspiegelwerte oder sogar auf niedrigere Werte zurück (26). Die Abnahme des Herzzeitvolumens ist überraschend und tritt trotz kontinuierlich erhöhter Herzfrequenz auf und ist eine Folge einer Verringerung des Schlagvolumens (26, 27). Ähnliche Daten werden bei Belastung berichtet, d. h. eine Abnahme des Schlagvolumens bei submaximaler und maximaler Belastung (28). Der physiologische Mechanismus, der zu einer Verringerung des Schlagvolumens in Ruhe und während des Trainings bei kontinuierlicher Exposition in großer Höhe führt, ist noch unbekannt, und das Hauptziel von Studie B ist die Lösung dieses Problems. Da das Herzzeitvolumen stark vom Blutvolumen (Frank-Starling-Mechanismus) und der linksventrikulären Füllung abhängt, liegt die Vermutung nahe, dass die höhenabhängige Abnahme des Plasmavolumens und damit auch des Gesamtblutvolumens eine rechtsventrikuläre Füllung und damit auch das Schlagvolumen bewirkt reduziert werden. Um diese Hypothese zu testen, werden Interventionen durchgeführt:

1. Um den venösen Rückfluss und damit die Füllung des rechten Ventrikels zu erleichtern, werden die Probanden wöchentlich auf dem üblicherweise verwendeten Kipptisch getestet. Der Kipptisch ermöglicht die Untersuchung von Probanden in Rückenlage bei verschiedenen Kopf-nach-unten-Neigungen. Die Ermittler möchten unsere Freiwilligen während einer 5-minütigen Kopf-nach-unten-Neigung bei (bei jeder Neigung) -15, -30 und -45° untersuchen, was ein normales Verfahren ist. Die Neigung des Kopfes nach unten erleichtert den venösen Rückfluss und damit das Schlagvolumen. Die größten Effekte sind normalerweise bei etwa -70° zu sehen. Während der letzten Minute jeder Neigung wird das Herzzeitvolumen durch eine inerte Rückatmungstechnik (die Forscher haben dieses Verfahren von der ETH-Ethikkommission in früheren Anträgen genehmigen lassen) und durch Ultraschall-Doppler beurteilt. Herzfrequenz und Blutdruck werden kontinuierlich nicht-invasiv überwacht.
2. Am letzten Studientag auf dem Jungfraujoch wird das Plasmavolumen durch Infusion von Dextran wieder auf Meeresspiegelniveau gebracht. Das genaue Volumen des zu infundierenden Dextrans wird berechnet, indem die Erythrozytenvolumina (bewertet in Projekt A) mit dem Hämatokrit multipliziert werden. Das Herzzeitvolumen wird wie oben in Rücken- und Sitzposition vor und unmittelbar nach der Infusion von Dextran beurteilt.
3. Schlagvolumen und Herzfrequenz werden während der submaximalen und maximalen Belastung durch wöchentliche Inertgas-Rückatmung während der Akklimatisierung bestimmt. Die Forscher nehmen an, dass die erwarteten Änderungen des Schlagvolumens gut mit höheninduzierten Änderungen des Plasma- und Blutvolumens korrelieren.

Studie C: Autonome Nervenkontrolle in großer Höhe:

Die Exposition gegenüber Hypoxie verursacht beim Menschen eine Sympathoerregung. Dies wurde indirekt durch Messungen des durch Hypoxie induzierten Anstiegs von Noradrenalin (Cunningham et al., 1965) und direkt durch Anstiege der sympathischen Muskelaktivität (Saito et al., 1988) bestimmt. Der primär zugrunde liegende Mechanismus ist die Aktivierung von Chemorezeptoren im Glomus caroticum (Marshall, 1994) und im Hirnstamm (Solomon, 2000). Während einer akuten Exposition gegenüber Hypoxie ändern sich daher die Herzfrequenz und die sympathische Nervenaktivität signifikant, wenn die Blutsauerstoffsättigung auf etwa 85 % abfällt (Smith et al., 1996). Beim Menschen resultiert dieser Sättigungsgrad aus der Atmung hypoxischer Gasgemische mit einem FIO2 von 0,11-0,13 mit einigen individuellen Variationen (Lundby et al., 2004). Kürzlich wurde gezeigt, dass Bewohner des Meeresspiegels, die sich für 4 Wochen an eine Höhe von 5260 m über dem Meeresspiegel akklimatisierten, ein überraschend hohes Maß an sympathischer Muskelaktivität aufwiesen (Hansen & Sander, 2003). Die durchschnittliche Muskel-Sympathikus-Burst-Frequenz stieg auf 300 % über dem Meeresspiegel, was erheblich mehr ist als die 50-100 %, die bei einer akuten Exposition gegenüber einem entsprechenden hypoxischen Gasgemisch (FIO2 0,105) erwartet werden. Eine Einschränkung dieser ersten Studie war die Einbeziehung von nur einem Zeitpunkt während der Höhenakklimatisierung. Daher ist nicht bekannt, ob die durch Mikroneurographie gemessene Sympathoerregung in großer Höhe während der weiteren Akklimatisierung bei Bewohnern auf Meereshöhe nachlässt.

Die spezifischen Mechanismen, die dieser offensichtlichen Sympathoerregung in großer Höhe zugrunde liegen, sind unklar. Die gleichzeitige Atmung von reinem Sauerstoff und die intravenöse Infusion von Kochsalzlösung in großer Höhe zur Wiederherstellung der Bluthomöostase verursachten nur eine geringfügige Abnahme der Aktivität des sympathischen Muskelnervs (Hansen & Sander, 2003), was darauf hindeutet, dass die traditionelle Aktivierung des peripheren Chemoreflexes oder des kardiopulmonalen Baroreflexes nicht berücksichtigt wird für die Sympathoerregung. Stattdessen kann eine chronische Exposition gegenüber Hypoxie ein Zurücksetzen der zentralen Nervenbahnen verursachen, die an sympathoexzitatorischen Reflexen beteiligt sind. Es gibt eine wachsende Zahl von Beweisen dafür, dass die pharmakologisch induzierte Hemmung der Stickstoffmonoxid-Signalübertragung im Hirnstamm eine Verstärkung oder Zurücksetzung der sympathoexzitatorischen Reflexe verursacht, und es wurde vermutet, dass die Akkumulation von endogenen Inhibitoren von Stickstoffmonoxid in ähnlicher Weise an menschlichen sympathoexzitatorischen Zuständen beteiligt sein könnte.

Der zugrunde liegende Mechanismus der Sympathoerregung in großer Höhe (Punkte 1-5 unten)

Es ist nicht bekannt, wie chronische Hypoxie Sympathoerregung verursacht, aber einige der möglicherweise zugrunde liegenden Mechanismen werden im Folgenden beschrieben:

1. Arterielle Baroreflex-Aktivierung. In früheren MSNA-Studien in großer Höhe hatten die Bewohner des Meeresspiegels geringfügige, aber signifikante Erhöhungen des arteriellen Blutdrucks von etwa 8-12 mmHg (29, 30), was eine arterielle Baroreflex-Entlastung ausschließt. Das Zurücksetzen des arteriellen Baroreflexes wurde als beitragender Faktor nicht ausgeschlossen, ist aber als Hauptmechanismus unwahrscheinlich.
2. Kardiopulmonale Baroreflex-Aktivierung. In einer chronischen Höhenstudie (29) verursachte eine intravenöse Infusion von Kochsalzlösung (800-1000 ml über 15 min) nur eine geringe Abnahme des sympathischen Verkehrs, was den Beweis liefert, dass die Entlastung der kardiopulmonalen Barorezeptoren kein primärer Faktor ist.

3. Chemoreflex-Sensibilisierung. Die Atmungs- und Sympathoerregungsreaktionen auf die Akklimatisierung in großer Höhe haben mehrere gemeinsame Merkmale. Beide Reaktionen entwickeln sich allmählich über Tage, und eine einmal etablierte Normalisierung erfolgt langsam über Tage nach erneuter Normoxie-Exposition (29, 31, 32). Beatmungs- und sympathische Chemoreflexe teilen sich den afferenten Input von peripheren Chemorezeptoren, und die zentralen neuronalen Schaltkreise, die für die efferente Aktivierung der Zwerchfellnerven und den sympathischen Abfluss verantwortlich sind, sind parallel. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass hyperventilatorische und sympathoexzitatorische Reaktionen auf chronische hypoxische Exposition die zugrunde liegenden Mechanismen teilen. Es wird angenommen, dass die ventilatorische Akklimatisierung an große Höhen in erster Linie von der Chemoreflex-Sensibilisierung abhängt, d. h. trotz stabiler oder sich sogar leicht verbessernder arterieller Sauerstoffspannung während der ersten 2 Wochen der Akklimatisierung wird die hypoxische Chemoreflex-Ventilationsreaktion (HVR) langsam gesteigert. Die Grundlage für diese einzigartige Reflex-Sensibilisierung wurde in den letzten Jahrzehnten ziemlich ausführlich untersucht. Beim Menschen sind wahrscheinlich sowohl periphere als auch zentrale Mechanismen beteiligt.

   Peripher sind die Signalisierungsereignisse in den Chemorezeptoren innerhalb des Karotis- und Aortenkörpers komplex und umfassen mehrere exzitatorische und inhibitorische Transmitter. Zu den exzitatorischen Signalen gehören Adenosin, ATP, Acetylcholin und Endothelin. Die primären inhibitorischen Signalmoleküle sind Dopamin (wirkt auf D2-Rezeptoren, D2R) (33), Noradrenalin und NO. Beim Menschen können niedrig dosiertes intravenöses Dopamin und der D2R-Antagonist Domperidon (jetzt nur noch oral verabreicht) die HVR auf Meereshöhe verringern bzw. erhöhen (34, 35), jedoch nicht die maximale hypoxische Ventilation (36). Weder niedrig dosiertes Dopamin noch Domperidon passieren die Blut-Hirn-Schranke. Obwohl die Dopaminproduktion und -wirkungen im Glomus carotis während der ersten Tage der hypoxischen Exposition abnehmen können (37, 38), werden Enzyme, die an der Dopaminproduktion beteiligt sind, Dopaminrezeptoren und Dopaminkonzentration (und Noradrenalin) während chronischer Hypoxie hochreguliert (38) . Die funktionellen Konsequenzen für die Beatmungsreaktionen beim Menschen wurden nur spärlich untersucht, aber eine Studie deutet darauf hin, dass die Wirkungen sowohl von Dopamin als auch von Dompridon auf die HVR bei Personen, die 8 Stunden lang einer Hypoxie ausgesetzt waren, unverändert oder etwas größer sind (35). Die Rolle von NO bei der peripheren Chemorezeption wurde beim Menschen nicht untersucht, aber neuere Tierstudien deuten darauf hin, dass die periphere inhibitorische Wirkung von NO durch die NO-vermittelte Enthemmung von Dopamin-Effekten verfälscht wird. Somit erhöht Natriumnitroprussid tatsächlich die periphere Chemorezeptorfeuerung bei Katzen, möglicherweise durch Blockierung der endogenen Dopamin-Hemmung (39).

   Zentral bewirkt die chemorezeptorafferente Aktivierung die Freisetzung von L-Glutamat und Dopamin im Nucleus tractus solitarii (NTS). Diese Ereignisse führen zur Erregung von NTS-Neuronen, die wiederum über L-Glutamat Hirnstammneuronen innerhalb der rostralen ventrolateralen Medulla (RVLM) erregen. Der gesammelte Input an RVLM-Neuronen steuert den zentralen sympathischen Abfluss aus dem Hirnstamm. Tierversuche haben gezeigt, dass die Modulation des Chemoreflexwegs innerhalb von NTS durch Dopamin (exzitatorisch) (40) Stickstoffmonoxid (NO) (exzitatorisch) (41) während einer hypoxischen Exposition signifikanter wird. So verursacht die Mikroinjektion von Natriumnitroprussid und des NO-Synthase-Inhibitors L-NMMA in NTS bei wachen Ratten eine Zunahme und eine Abnahme der Ventilation während einer hypoxischen Exposition (41). Die Rolle des zentralen D2R bei Hypoxie wurde an Ratten untersucht, indem HVR nach Domperidon (periphere D2R-Blockade) mit HVR nach Domperidon + Haloperidol (ein peripherer und zentral wirkender D2R-Blocker) verglichen wurde (42). Die Gesamtwirkung von Haloperidol allein auf die Beatmungsreaktion auf isokapnische Hypoxie beim Menschen war eine Verringerung der HVR (43).

   Während eine Reihe von neuronalen Bahnen und Transmittern sowohl peripher als auch zentral eine physiologische Rolle bei der Chemoreflex-Sensibilisierung im Zusammenhang mit der Höhenakklimatisierung spielen können, haben neuere Studien an D2R-Knock-out-Mäusen überzeugende Beweise dafür geliefert, dass D2R eine Voraussetzung sind (44). Aus diesem Grund wird in der vorliegenden Studie untersucht, ob eine Sensibilisierung der Chemorezeptoren eine zugrunde liegende Ursache für die Sympathoerregung in großer Höhe ist, und wenn ja, ob Dopamin- oder NO-bezogene Mechanismen beteiligt sind. In diesem Zusammenhang sollte beachtet werden, dass eine akute Hyperoxie oder sogar drei Tage normoxische Atmung den sympathischen Verkehr bei gesunden Probanden, die sich für 4 Wochen an große Höhen akklimatisiert hatten, nicht normalisierten (29). Ähnliche Ergebnisse wurden jedoch für die Beatmung berichtet. Daher kann chronische Hypoxie eine so erhebliche Sensibilisierung des Chemoreflexes verursachen, dass selbst Hyperoxie die primären peripheren Chemoafferenzen aus den Karotis- und Aortenkörpern möglicherweise nicht zum Schweigen bringt, und es wurde spekuliert, dass Hyperoxie tatsächlich eine zentrale Erregung der Atmung und des sympathischen Outputs danach verursachen kann Höhengewöhnung.

4. Verringerte NO-Produktion in Hirnstamm-vasomotorischen Zentren. Kurz nachdem entdeckt wurde, dass NO ein wichtiger, vom Endothel abgeleiteter Vasodilatator ist, trat NO auch als Neuromodulator auf, der die glutamaterge Neurotransmission verstärkt (45). Seitdem ist in Tiermodellen gut etabliert, dass die funktionelle Gesamtbedeutung des NO-Mangels in den Hirnstammzentren die Sympathoerregung und Verstärkung der sympathoexzitatorischen Reflexe ist (46). Diese Form der Sympathoerregung wurde beim Menschen identifiziert (47). Während also einige Studien auf eine erhöhte NO-Produktion innerhalb von NTS hinweisen, könnte die Gesamt-NO-Produktion während einer hypoxischen Exposition verringert sein. Tatsächlich hat eine kürzlich durchgeführte Humanstudie nahegelegt, dass während einer hypoxischen Exposition zumindest ein relativer NO-Mangel mit niedrigeren cGMP-Blutspiegeln besteht (48). In einer Höhenstudie hatte die intravenöse Infusion des NO-Substrats L-Arginin keine Wirkung auf den sympathischen Verkehr (Lundby et al., 2002, Zusammenfassung). Dieser Befund schließt einen NO-Mangel während chronischer Hypoxie nicht aus, sondern weist lediglich darauf hin, dass ein solcher mutmaßlicher Mangel nicht mit einem relativen Mangel an Substrat für die NO-Synthese zusammenhängt. Die vorliegende Studie befasst sich mit dieser ungelösten Frage auf zwei unabhängige Weisen. Zunächst wird die Ganzkörper-NO-Produktion mit einer neuartigen Stabil-Isotopen-Technik bestimmt. Zweitens wird L-NAME verwendet, um eine NO-Synthase-Hemmung zu erzeugen. Unter Umgebungsluftbedingungen wird dies Aufschluss darüber geben, ob die funktionelle Bedeutung der endogenen NO-Produktion bei chronischer Hypoxie verringert ist. Während des HVR-Tests kann L-NAME aufgrund sowohl einer Enthemmung auf der Ebene der peripheren Chemorezeptoren als auch einer indirekten inhibitorischen Wirkung innerhalb des NTS des Hirnstamms komplexe Wirkungen auf den Chemoreflex haben.
5. Neurophysiologische Merkmale der Sympathoerregung in großer Höhe Die Sympathoerregung in großer Höhe wurde noch nicht anhand von Single-Unit-Aufnahmen charakterisiert. Die Single-Unit-Eigenschaften, wie z. B. Feuerwahrscheinlichkeit und Wahrscheinlichkeiten von doppeltem und mehrfachem Single-Unit-Feuern innerhalb eines Herzzyklus, werden einen Querschnittsvergleich des sympathischen Verkehrs zwischen Flachländern und Eingeborenen in großer Höhe ermöglichen. Darüber hinaus wurden kürzlich sympathische Single-Unit-Charakteristika für die sympathoexzitatorischen Zustände Herzinsuffizienz, Schlafapnoe und Bluthochdruck veröffentlicht (49). Somit können wichtige Vergleiche zu anderen sympathoerregten Zuständen angestellt werden. Die Brenneigenschaften können wichtige Auswirkungen auf die Freisetzung von Noradrenalin haben.

Periphere Entkopplung von sympathischer Aktivität und vasomotorischem Tonus Trotz eines dramatischen Anstiegs der sympathischen Nervenaktivität und einer Noradrenalinfreisetzung gibt es einen begrenzten (wenn auch statistisch signifikanten) Anstieg des Gefäßwiderstands und des Blutdrucks in großer Höhe. Dies hängt logischerweise mit der Hypoxie-induzierten peripheren Aufhebung der sympathischen Vasokonstriktion zusammen. Die Entkopplung könnte zumindest teilweise durch eine Herunterregulierung der Alpha-Rezeptoren verursacht werden, obwohl es bei Ratten, die 21 Tage lang in hypobarer Hypoxie lebten, keine signifikante Abnahme der kardialen Alpha-1-Rezeptoren gab (50). Darüber hinaus verursacht eine akute schwere hypoxische Exposition auch eine Entkopplung der sympathischen Aktivität und des vasomotorischen Tonus. Daher ist bei Menschen, die FiO2 von 0,08 verwenden, der sympathische Verkehr sehr hoch, aber der Gefäßwiderstand und der Blutdruck werden verringert (51). Es ist unwahrscheinlich, dass dieser akute Hypoxie-Effekt durch eine Rezeptor-Herunterregulierung erklärt werden kann.

Hypothesen zur Sympathoerregung in großer Höhe, die mit der vorgeschlagenen Anwendung getestet wurden:

1. Die Sympathoerregung in großer Höhe wird durch eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines sympathischen Single-Unit-Feuerns gekennzeichnet sein, was den Eigenschaften der Sympathoerregung bei Herzinsuffizienz ähnelt.
2. Chronische hypoxische Exposition führt zu einer erheblichen Sensibilisierung des Chemoreflexes, was zumindest teilweise die Sympathoerregung in großer Höhe erklärt.

3a) Zentralnervöse D2R-vermittelte Dopaminwirkungen sind maßgeblich an der Chemoreflex-Sensibilisierung bei Sympathoerregung in großer Höhe beteiligt.

3b) Veränderte NO-Signalgebung ist wichtig an der Chemoreflex-Sensibilisierung bei Sympathoerregung in großer Höhe beteiligt.

Hypothesen zur peripheren Entkopplung sympathischer Reaktionen 4) Eine chronische hypoxische Exposition verursacht eine verminderte lokale und Ganzkörper-Stickstoffmonoxidproduktion.

Freiwillige werden jeweils 4 Mal untersucht (2 Kontrollstudien in Zürich, mit und ohne L-NAME und 2 Studien auf dem Jungfraujoch in Woche 3), mit und ohne L-NAME.

Jeder Studientag beinhaltet Folgendes:

Messungen: BP, HR, plethysmographische Extremitätendurchblutung, Ventilation (inkl. Sauerstoffaufnahme), Pulsoximetrie und MSNA-Einzeleinheiten und MSNA-Multieinheiten für die vollständige Chemoreflex-Studie. Blutproben: Einschließlich: Katecholamine, Erythrozytenkanäle, cGMP.

Zustand:

• Ausruhen
• Chemoreflex (6 verschiedene Sauerstoffkonzentrationen im arteriellen Blut) (Protokoll vorgeschlagen von Mou et al. 1995).

NB-1: CO2 wird auf atmosphärischem Niveau gehalten (d. h. dem bei jedem Individuum gemessenen Ruhewert), indem während der Chemoreflextests kleine Mengen CO2 hinzugefügt werden.

NB-2: An einem Studientag intravenöse Dopamin-Infusion (3 µg kg -1 min-1) (Dahan et al. 1996), Domperidon-Tabletten (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al., 2001) und intravenöses Metoclopramid (10 mg) (Takeuchi et al., 1993) werden in dieser Sequenz auf Meereshöhe und auf dem Jungfraujoch verwendet, um das periphere chemoafferente Feuern zu hemmen und zu hemmen und anschließend die zentrale D2R-bedingte Chemoreflex-Erregung zu hemmen . Die Wirkung von Dopamin verschwindet innerhalb weniger Minuten nach Beendigung der Infusion (Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Die Wirkung von Domperidon erreicht ihr Maximum etwa 30 Minuten nach der Einnahme der Tablette und bleibt für weitere 30 Minuten ziemlich stabil. Bei diesen Dosen passieren Dopamin und Domperidon nicht die Blut-Hirn-Schranke, und folglich bleibt der Beitrag der zentralen Hypoxiesensoren unverändert. Es wurde berichtet, dass Metoclopramid eine Erhöhung der sympathischen Aktivität auf Meereshöhe verursacht. Wenn die Forscher dies nach einer Domperidon-Behandlung auf Meereshöhe bestätigen, deutet jede Abnahme des sympathischen Verkehrs in großer Höhe stark auf Hypoxie-bedingte Veränderungen in der zentralen D2R-bedingten Chemoreflex-Erregung hin.

Studienziel D: Stoffwechselanpassungen von Skelettmuskulatur und Fettgewebe an große Höhen:

Die Hypoxie-abhängige Kontrolle der mitochondrialen Funktion ist seit langem von Interesse, jedoch ist zu diesem Thema überraschend wenig bekannt, weder bei Menschen noch bei Tieren. Frühere Beobachtungen von mitochondrialen Modifikationen nach Akklimatisierung an die Höhe (insbesondere große und extreme Höhen) waren widersprüchlich. Erste Berichte (52-55) zeigten eine stärkere Expression indirekter Marker, die auf ein erhöhtes oxidatives Potenzial bei Tieren und Menschen hindeuten, die in großer Höhe heimisch sind, was die Forscher zu der Annahme veranlasste, dass Akklimatisierung die Atemkapazität und die mitochondriale Funktion als Reaktion auf eine zunehmend hypoxische Umgebung verbessern kann (55 ). Dieses anfängliche Paradigma wurde in Frage gestellt, als weitere Studien an Flachländern, die sich in großen/extremen Höhen aufhielten, entweder einen dramatischen Verlust von Skelettmuskel-Mitochondrien (56, 57) oder sogar vernachlässigbare Veränderungen im mitochondrialen Profil nach Akklimatisierung in großen/extremen Höhen (58-62) berichteten trotz signifikanter Reduktion der Skelettmuskelmasse (60, 61). Eine Konsistenz in der Literatur war jedoch die Annahme, dass die mitochondriale Funktion (d.h. Atmungskapazität, Substratkontrolle der Atmung und Effizienz- oder Kopplungskontrolle) wird allein durch statische Messungen dargestellt, wie z. B. mitochondrienspezifische Proteinkonzentrationen/-aktivität oder morphometrische Analyse, die den mitochondrialen Inhalt bzw. das Volumen darstellt. Während solche statischen Messungen nicht außer Acht gelassen werden dürfen, da sie für die Studie und unser Verständnis der mitochondrialen Physiologie von entscheidender Bedeutung sind, ist es unvollständig, sich auf diese Messungen zur Charakterisierung der mitochondrialen Funktion und des oxidativen Potenzials zu verlassen. Die Untersuchung der mitochondrialen Funktion erfordert direkte spezifische Manipulationen der mitochondrialen Atmung, damit potenzielle Änderungen der oxidativen Phosphorylierung und des Elektronentransports identifiziert werden können. Veränderungen im Ganzkörper-Proteinumsatz (63) und durch Hypoxie begünstigte Veränderungen in der Proteinkonzentration, einschließlich mehrerer mitochondrialer Proteine ​​(64) aus dieser Studie wurden bereits berichtet. Um Hypoxie-induzierte Veränderungen in der mitochondrialen Funktion der Skelettmuskulatur nach Akklimatisierung an große Höhen aufzuklären, möchten die Forscher die mitochondriale Funktion von permeabilisierten Skelettmuskelfasern und Fettgewebe auf Meereshöhe und nach ungefähr 20-24 Tagen Exposition in großer Höhe beurteilen.