Adaptation humaine à la haute altitude

Objectif de l'étude A : Masse érythrocytaire et hypoxie :

Diverses formes d'entraînement en altitude ont été utilisées pour augmenter en particulier les performances d'endurance des athlètes d'élite. Les approches les plus couramment utilisées consistent soit à vivre et à s'entraîner en altitude (Live high - train high ; LHTH) soit à vivre à haute altitude tout en s'entraînant au niveau de la mer (Live high - train low ; LHTL). Bien qu'il soit généralement admis que les effets potentiels d'amélioration des performances de la LHTH et de la LHTL sont médiés par une augmentation dépendante de l'hypoxie de la masse des globules rouges (1), cela n'a jamais été démontré expérimentalement. En 2010, les chercheurs ont mené la première étude LHTL en double aveugle contrôlée par placebo (soutenue par le financement du BASPO) dans le but clair d'identifier le ou les mécanismes responsables de l'enchantement de la performance après LHTL. En bref, pour cette raison 16 athlètes d'élite (VO2max moyenne ≈ 70 ml.kg.min) ont résidé 16 heures/jour soit en normoxie, soit à l'altitude stimulée de 3000 m pendant quatre semaines. Ce protocole a été choisi sur la base d'examens récents par des experts dans le domaine (2). Malgré ce réglage supposé optimal, les chercheurs n'ont trouvé aucun changement positif induit par le LHTL. À notre grande surprise et bien que nous ayons mesuré la VO2max, les performances contre la montre, la masse des globules rouges, les marqueurs de l'érythropoïèse à une fréquence beaucoup plus élevée que dans toute autre étude LHTL précédente, ils sont tous restés non affectés par la LHTL. Sur la base de notre expérience dans la physiologie de l'altitude et d'études comprenant des injections d'érythropoïétine chez l'homme, les chercheurs ont commencé à spéculer si même 3 semaines d'exposition continue à l'altitude sont un stimulus suffisant pour augmenter la masse des globules rouges, ce qui est l'hypothèse fondamentale du LHTL (1, 3). Si ce n'est pas le cas, alors la justification scientifique pour effectuer LHTL disparaît.

La détermination initiale de la masse de globules rouges en altitude remonte à 100 ans lorsque Douglas (4) a rapporté que 6 semaines d'exposition à 2300 m d'altitude sur les Grandes Canaries n'ont pas augmenté la masse de globules rouges alors que htc a augmenté. Quelque 50 ans plus tard, Lawrence (5) conclut qu'une véritable augmentation de la masse des globules rouges nécessite plusieurs semaines (8) d'exposition en altitude (3800 m), alors que la diminution du volume plasmatique commence dès l'arrivée. Il convient de noter ici qu'ils ont utilisé une superbe méthode pour déterminer la masse des globules rouges : des globules rouges autologues marqués au phosphore radioactif, ce qui n'est pas possible aujourd'hui. En 1964, Hannon (6) a mené son étude désormais classique en exposant 8 femmes et 8 hommes à 4300 m d'altitude pendant 9 semaines complètes. Au cours du premier mois, il n'y a pas eu d'augmentation de la masse des globules rouges et, au cours des 5 semaines suivantes, la masse des globules rouges n'a augmenté que de 5 % malgré la poursuite de la supplémentation en fer. La méthode utilisée dans cette étude particulière était des globules rouges marqués au chrome-51 autologues, c'est-à-dire l'étalon-or. Même à la très haute altitude de 5450 m (sans pertinence pour le sport d'élite), Reynafarje (7) a rapporté que 6 semaines sont nécessaires pour une augmentation du volume des globules rouges. Il est impossible ici de suivre toutes les études d'altitude précédentes, mais dans une revue récente, Grover et Bärtsch (8) les ont résumées en déclarant que "la vraie polycythémie se développe lorsque la résidence à haute altitude (3800-4500 m) s'étend sur des mois ou des années". Ainsi, par rapport aux recherches d'altitude effectuées dans le passé en ce qui concerne la masse de globules rouges, principalement menées à l'aide de techniques de loin supérieures à celles utilisées aujourd'hui et à des latitudes plus élevées que celles appliquées dans les protocoles LHTL, la proposition selon laquelle LHTL devrait augmenter le rouge la masse cellulaire semble en contradiction. Il faut cependant garder à l'esprit que dans la plupart des études d'altitude, il est difficile d'isoler les effets de l'hypoxie, et que les changements de température, d'apport nutritionnel et de niveau d'activité physique sont souvent un facteur de confusion.

Levine et Stray-Gundersen (3) ont été les premiers à signaler une augmentation de la masse des globules rouges après LHTL. Après 3 semaines de LHTL à 2500 m, ils ont calculé que la RCV devait être augmentée de 8 % sur la base des modifications du volume plasmatique telles que dérivées par Evens Blue. Evens blue est une mauvaise mesure des changements de RCV car il fuit rapidement de la circulation, et les données doivent être prises avec une certaine prudence. Il est également intéressant de noter qu'une augmentation du RCV n'a été observée que chez 50 % des sujets LHTL. Cela n'exclut pas que les changements observés ne soient tout simplement pas le résultat d'une variation biologique (9). Au cours des 10 années qui ont suivi les premiers résultats positifs du LHTL, les données n'ont pas pu être reproduites. En particulier, le groupe de recherche australien dirigé par Chris Gore a fait d'énormes efforts au cours de cette période, mais n'a pas pu confirmer que 3 semaines de LHTH ou de LHTL normobare provoquaient une augmentation du RCV (10-16). Depuis 2006 et au-delà, des effets positifs du LHTL ont été rapportés sur le RCV, mais les données sont loin d'être convaincantes. Le groupe de recherche de J.P. Richalet a mené une série d'expériences à Prémanon et a constaté que la masse des globules rouges augmentait dans une étude (17), mais restait inchangée dans deux autres études (18, 19). J Wehrlin du Bundesamt für Sport a trouvé trois semaines de LHTL pour augmenter le RCV (20), mais la conception de l'étude n'est pas propre car des sujets de différentes disciplines ont servi de sujets de contrôle et de traitement. C'est un problème car ils étaient à des stades différents de leur saison d'entraînement et il ne peut être exclu que cela n'affecte pas le RCV. Étant donné que les sujets étaient des athlètes d'élite concourant au niveau international, il est également dommage qu'aucun échantillon antidopage n'ait été prélevé dans la population de ce sujet. Chris Gore a appliqué ces dernières années une approche statistique inhabituelle et a ainsi rapporté ce qu'ils appellent des augmentations "marginales" du RCV après LHTL (21). Cette conclusion ne peut toutefois pas être tirée si l'on utilise une approche statistique standard acceptée. Ainsi, bien qu'il soit généralement admis que le LHTL puisse augmenter la RCV, le tableau n'est pas aussi clair que prévu, et les chercheurs affirment qu'il est plutôt improbable par rapport aux études d'exposition chronique à l'altitude mentionnées ci-dessus.

L'objectif principal de cette étude est de déterminer dans une grande population d'étude (n = 16) si une exposition continue à 3450 m d'altitude pendant quatre semaines augmente ou non la masse des globules rouges. Les enquêteurs ont choisi cette altitude parce que 1) Dans les populations vivant en permanence à cette altitude, un volume élevé de globules rouges a été rapporté par rapport à leurs compatriotes vivant près du niveau de la mer, 2) Si les enquêteurs choisissent une altitude inférieure, et les enquêteurs n'observent pas augmentation de la masse des globules rouges, les enquêteurs ne seraient pas en mesure de déterminer si cela était la conséquence d'une altitude trop basse ou d'une durée d'exposition trop courte, 3) L'exposition à des altitudes beaucoup plus élevées peut ne pas convenir aux athlètes.

Protocole d'étude pour l'objectif de l'étude A : masse de globules rouges et hypoxie Un mois avant l'exposition à l'altitude, les sujets verront sur une base hebdomadaire leur RCV (par réinhalation de CO) et d'autres paramètres hématologiques quantifiés sur deux jours distincts non séparés de plus d'un jour (c'est-à-dire lundi et mardi, ou mardi et mercredi, etc.). Cela permet une très bonne estimation de leurs valeurs hématologiques basales. Supplémentation légère en fer (40 mg/jour sera débuté le jour 1 et maintenu tout au long de l'étude). De plus, tous les sujets effectueront des exercices de vélo légers à 1,0 W/kg de poids corporel pendant 30 minutes tous les deux jours au cours de ce mois. Une telle activité lumineuse est connue pour ne pas influencer la masse des globules rouges (22). L'activité sera poursuivie pendant la période d'exposition à l'altitude au Jungfraujoch (voir ci-dessous), afin de limiter tout effet potentiel d'inactivité physique induite par l'altitude/le confinement qui pourrait induire une diminution du volume plasmatique, qui serait cependant éliminée même par de très lumière (23). À deux reprises/semaine au Jungfraujoch, tous les sujets seront accompagnés à la Mönchhütte (même altitude) et retour (total 60 min de marche) afin de conserver également une activité physique. En altitude, tous les sujets effectueront le même test qu'au niveau de la mer, c'est-à-dire une double détermination hebdomadaire des paramètres hématologiques.

Objectif d'étude B : Ajustements cardiovasculaires à la haute altitude :

Des études classiques menées par Grollman sur Pikes Peak (4300 m) aux États-Unis ont démontré qu'il y a une augmentation d'environ 40 % du débit cardiaque au repos (fréquence cardiaque × volume d'éjection systolique) dans les premiers jours de l'ascension à haute altitude (Grollman 1930). Des observations similaires ont été faites dans des conditions plus rigoureusement contrôlées en laboratoire, avec des degrés d'hypoxie équivalents (24, 25). Les modifications du volume d'éjection systolique jouent un rôle mineur dans l'augmentation du débit cardiaque induite par l'altitude, et la majeure partie de la réponse (90-95 %) semble être le résultat d'une augmentation de la fréquence cardiaque (24, 25). Cependant, après quelques jours d'exposition à l'altitude, le débit cardiaque revient aux valeurs du niveau de la mer ou même à des valeurs inférieures malgré la persistance de l'hypoxémie (26). La diminution du débit cardiaque est surprenante et se produit malgré une augmentation continue de la fréquence cardiaque et est la conséquence d'une réduction du volume d'éjection systolique (26, 27). Des données similaires sont rapportées avec l'exercice, c'est-à-dire une diminution du volume systolique avec un exercice sous-maximal et maximal (28). Le mécanisme physiologique conduisant à une réduction du volume systolique au repos et pendant l'exercice avec une exposition continue à haute altitude reste inconnu, et l'objectif principal de l'étude B est de résoudre ce problème. Étant donné que le débit cardiaque dépend dans une large mesure du volume sanguin (mécanisme de Frank-Starling) et du remplissage ventriculaire gauche, il est tentant de supposer que la diminution dépendante de l'altitude du volume plasmatique et donc également du volume sanguin total provoque le remplissage du ventricule droit et par la suite également le volume d'éjection systolique. à réduire. Pour tester cette hypothèse des interventions seront réalisées :

1. Pour faciliter le retour veineux, et donc le remplissage du ventricule droit, les sujets seront testés sur une base hebdomadaire sur la table basculante couramment utilisée. La table basculante permet d'étudier des sujets en décubitus dorsal avec différentes inclinaisons tête en bas. Les enquêteurs souhaitent étudier nos volontaires pendant 5 minutes d'inclinaison tête en bas à (à chaque inclinaison) -15, -30 et -45°, ce qui est la procédure normale. L'inclinaison tête en bas facilite le retour veineux et donc le volume d'éjection systolique. Les effets les plus importants sont généralement observés à environ -70°. Au cours de la dernière minute de chaque inclinaison, le débit cardiaque sera évalué par une technique de respiration inerte (les enquêteurs ont fait approuver cette procédure par le comité d'éthique de l'ETH dans des applications précédentes) et par un doppler à ultrasons. La fréquence cardiaque et la pression artérielle seront continuellement surveillées de manière non invasive.
2. Le dernier jour d'étude au Jungfraujoch, le volume plasmatique sera restauré aux valeurs du niveau de la mer par infusion de Dextran. Le volume exact de dextran à perfuser est calculé en multipliant les volumes de globules rouges (évalués dans le projet A) par l'hématocrite. Le débit cardiaque sera évalué comme ci-dessus en position couchée et assise avant et immédiatement après la perfusion de Dextran.
3. Le volume d'éjection systolique et la fréquence cardiaque seront déterminés pendant l'exercice sous-maximal et maximal par ré-inhalation de gaz inerte sur une base hebdomadaire pendant l'acclimatation. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les changements attendus du volume d'éjection systolique sont bien corrélés avec les changements induits par l'altitude dans le plasma et le volume sanguin.

Etude C : Contrôle nerveux autonome à haute altitude :

L'exposition à l'hypoxie provoque une sympathoexcitation chez l'homme. Cela a été déterminé indirectement par des mesures des augmentations de noradrénaline induites par l'hypoxie (Cunningham et al., 1965) et directement par des augmentations de l'activité du nerf sympathique musculaire (Saito et al., 1988). Le principal mécanisme sous-jacent est l'activation des chimiorécepteurs dans le corps carotidien (Marshall, 1994) et le tronc cérébral (Solomon, 2000). Ainsi, lors d'une exposition aiguë à l'hypoxie, la fréquence cardiaque et l'activité du nerf sympathique changent de manière significative lorsque la saturation en oxygène du sang diminue à environ 85 % (Smith et al., 1996). Chez l'homme, ce niveau de saturation résulte de la respiration de mélanges gazeux hypoxiques avec une FIO2 de 0,11-0,13 avec quelques variations individuelles (Lundby et al., 2004). Récemment, il a été démontré que les habitants du niveau de la mer s'acclimatant pendant 4 semaines à une altitude de 5260 m au-dessus du niveau de la mer présentaient un niveau étonnamment élevé d'activité nerveuse sympathique musculaire (Hansen & Sander, 2003). La fréquence moyenne des poussées sympathiques musculaires a augmenté à 300 % au-dessus des valeurs du niveau de la mer, ce qui est considérablement plus que les 50 à 100 % attendus lors d'une exposition aiguë à un mélange gazeux hypoxique correspondant (FIO2 0,105). L'une des limites de cette première étude était l'inclusion d'un seul point dans le temps au cours de l'acclimatation à l'altitude. Ainsi, on ne sait pas si la sympathoexcitation à haute altitude, telle que mesurée par la microneurographie, diminue au cours de l'acclimatation ultérieure des résidents au niveau de la mer.

Les mécanismes spécifiques sous-jacents à cette sympathoexcitation apparente à haute altitude ne sont pas clairs. La respiration simultanée d'oxygène pur et l'infusion intraveineuse de solution saline à haute altitude pour rétablir l'homéostasie sanguine n'ont provoqué qu'une diminution mineure de l'activité du nerf sympathique musculaire (Hansen & Sander, 2003), ce qui suggère que l'activation traditionnelle du chimioréflexe périphérique ou du baroréflexe cardio-pulmonaire ne tient pas compte pour la sympathoexcitation. Au lieu de cela, une exposition chronique à l'hypoxie peut provoquer une réinitialisation des voies nerveuses centrales impliquées dans les réflexes sympathoexcitateurs. Il existe un nombre croissant de preuves soutenant que l'inhibition pharmacologiquement induite de la signalisation de l'oxyde nitrique du tronc cérébral provoque une amplification ou une réinitialisation des réflexes sympathoexcitateurs, et il a été suggéré que l'accumulation d'inhibiteurs endogènes de l'oxyde nitrique pourrait être impliquée de la même manière dans les états sympathoexcitateurs humains.

Le mécanisme sous-jacent de la sympathoexcitation à haute altitude (point 1-5 ci-dessous)

On ne sait pas comment l'hypoxie chronique provoque la sympathoexcitation, mais certains des mécanismes sous-jacents potentiels sont décrits ci-dessous :

1. Activation du baroréflexe artériel. Dans les précédentes études MSNA à haute altitude, les habitants du niveau de la mer présentaient des augmentations mineures mais significatives de la pression artérielle d'environ 8 à 12 mmHg (29, 30), ce qui exclut le déchargement baroréflexe artériel. La réinitialisation du baroréflexe artériel n'a pas été exclue comme facteur contributif, mais il est peu probable qu'il s'agisse d'un mécanisme majeur.
2. Activation du baroréflexe cardiopulmonaire. Dans une étude chronique à haute altitude (29), une perfusion intraveineuse de solution saline (800-1000 ml sur 15 min) n'a provoqué qu'une faible diminution du trafic sympathique, ce qui prouve que la décharge des barorécepteurs cardio-pulmonaires n'est pas le principal contributeur.

3. Chemoreflex-sensibilisation. Les réponses ventilatoire et sympathoexcitatrice à l'acclimatation à haute altitude partagent plusieurs caractéristiques. Les deux réponses se développent progressivement au fil des jours, et une fois établie, la normalisation est lente au fil des jours après la réexposition à la normoxie (29, 31, 32). Les chimioréflexes ventilatoires et sympathiques partagent l'entrée afférente des chimiorécepteurs périphériques, et les circuits neuronaux centraux responsables de l'activation efférente des nerfs phréniques et de l'écoulement sympathique sont parallèles. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les réponses hyperventilatoires et sympathoexcitatrices à l'exposition hypoxique chronique partagent des mécanismes sous-jacents. On pense que l'acclimatation ventilatoire à haute altitude dépend principalement de la sensibilisation chimioréflexe, c'est-à-dire que malgré une tension artérielle en oxygène stable ou même légèrement améliorée au cours des 2 premières semaines d'acclimatation, la réponse ventilatoire chimioréflexe hypoxique (HVR) est lentement augmentée. La base de cette sensibilisation réflexe unique a été étudiée de manière assez approfondie au cours des dernières décennies. Chez l'homme, il est probable que des mécanismes périphériques et centraux soient impliqués.

   En périphérie, les événements de signalisation dans les chimiorécepteurs dans les corps carotidiens et aortiques sont complexes impliquant plusieurs transmetteurs excitateurs et inhibiteurs. Les signaux excitateurs comprennent l'adénosine, l'ATP, l'acétylcholine et l'endothéline. Les principales molécules de signalisation inhibitrices sont la dopamine (agissant sur les récepteurs D2, D2R) (33), la noradrénaline et le NO. Chez l'homme, la dopamine intraveineuse à faible dose et la dompéridone, un antagoniste du D2R (désormais uniquement administrée par voie orale), sont capables de diminuer et d'augmenter respectivement la HVR au niveau de la mer (34, 35), mais pas la ventilation hypoxique maximale (36). Ni la dopamine à faible dose ni la dompéridone ne traversent la barrière hémato-encéphalique. Bien que la production et les effets de la dopamine dans le corps carotidien puissent diminuer au cours des premiers jours d'exposition hypoxique (37, 38), les enzymes impliquées dans la production de dopamine, les récepteurs de la dopamine et la concentration de dopamine (et de noradrénaline) sont régulés positivement pendant l'hypoxie chronique (38) . Les conséquences fonctionnelles pour les réponses ventilatoires chez l'homme ont été étudiées avec parcimonie, mais une étude suggère que les effets de la dopamine et de la dompridone sur la VHV sont inchangés ou légèrement plus importants chez les sujets exposés à l'hypoxie pendant 8h (35). Le rôle du NO dans la chimioréception périphérique n'a pas été étudié chez l'homme, mais des études récentes sur des animaux suggèrent que l'action inhibitrice périphérique du NO est confondue avec la désinhibition médiée par le NO des effets de la dopamine. Ainsi, le nitroprussiate de sodium augmente en fait le déclenchement des chimiorécepteurs périphériques chez les chats, peut-être en bloquant l'inhibition de la dopamine endogène (39).

   Au centre, l'activation des chimiorécepteurs afférents provoque la libération de L-glutamate et de dopamine dans le noyau tractus solitarii (NTS). Ces événements conduisent à l'excitation des neurones NTS qui, à leur tour, via le L-glutamate, excitent les neurones du tronc cérébral dans la moelle ventrolatérale rostrale (RVLM). L'entrée collectée dans les neurones RVLM contrôle la sortie sympathique centrale du tronc cérébral. Des études animales ont suggéré que la modulation de la voie chimioréflexe au sein du NTS par la dopamine (excitatrice) (40) l'oxyde nitrique (NO) (excitatrice) (41) devient plus importante lors d'une exposition hypoxique. Ainsi, la micro-injection de nitroprussiate de sodium et de l'inhibiteur de NO synthase L-NMMA dans le NTS chez des rats éveillés provoque une augmentation et une diminution de la ventilation lors d'une exposition hypoxique (41). Le rôle du D2R central dans l'hypoxie a été étudié chez le rat en comparant le HVR après dompéridone (blocage du D2R périphérique) avec le HVR après dompéridone + halopéridol (un inhibiteur du D2R périphérique et central) (42). Les effets globaux de l'halopéridol seul sur la réponse ventilatoire à l'hypoxie isocapnique chez l'homme étaient une réduction de la HVR (43).

   Alors qu'un certain nombre de voies neuronales et de transmetteurs à la fois périphériques et centraux peuvent jouer des rôles physiologiques dans la sensibilisation chimioréflexe liée à l'acclimatation à l'altitude, des études récentes chez des souris D2R-knock-out ont fourni des preuves convaincantes que D2R est une condition préalable (44). Pour cette raison, la présente étude testera si la sensibilisation des chimiorécepteurs est une cause sous-jacente de la sympathoexcitation à haute altitude, et si oui, si des mécanismes liés à la dopamine ou au NO sont impliqués. À cet égard, il convient de noter que l'hyperoxie aiguë ou même trois jours de respiration normoxique n'ont pas réussi à normaliser le trafic sympathique chez des sujets sains acclimatés à la haute altitude pendant 4 semaines (29). Cependant, des résultats similaires ont été rapportés pour la ventilation. Ainsi, l'hypoxie chronique peut provoquer une sensibilisation si importante du chimioréflexe, que même l'hyperoxie peut ne pas faire taire les chimioafférents périphériques primaires des corps carotidien et aortique, et il a été supposé que l'hyperoxie peut en fait provoquer une excitation centrale de la sortie ventilatoire et sympathique après acclimatation à l'altitude.

4. Diminution de la production de NO dans les centres vasomoteurs du tronc cérébral. Peu de temps après avoir découvert que le NO était un important vasodilatateur dérivé de l'endothélium, le NO est également apparu comme un neuromodulateur augmentant la neurotransmission glutamatergique (45). Il a depuis été bien établi dans des modèles animaux que la signification fonctionnelle globale de la déficience en NO dans les centres du tronc cérébral est la sympathoexcitation et l'augmentation des réflexes sympathoexcitateurs (46). Cette forme de sympathoexcitation a été identifiée chez l'homme (47). Ainsi, alors que certaines études indiquent une augmentation de la production de NO dans le NTS, la production globale de NO pourrait être diminuée lors d'une exposition hypoxique. En effet, une étude humaine récente a suggéré qu'il existe au moins une carence relative en NO avec des taux sanguins de cGMP inférieurs lors d'une exposition hypoxique (48). Dans une étude à haute altitude, la perfusion intraveineuse du substrat NO, la L-arginine, n'a eu aucun effet sur le trafic sympathique (Lundby et al., 2002abstract). Cette découverte n'exclut pas une carence en NO pendant l'hypoxie chronique, mais indique simplement qu'une telle carence putative n'est pas liée à un manque relatif du substrat pour la synthèse de NO. La présente étude aborde cette question non résolue de deux manières indépendantes. Premièrement, la production de NO dans le corps entier sera déterminée par une nouvelle technique d'isotopes stables. Deuxièmement, L-NAME sera utilisé pour produire une inhibition de la NO synthase. Dans des conditions d'air ambiant, cela révélera si l'importance fonctionnelle de la production endogène de NO est diminuée dans l'hypoxie chronique. Au cours des tests HVR, L-NAME peut avoir des effets complexes sur le chimioréflexe en raison à la fois de la désinhibition au niveau des chimiorécepteurs périphériques et de l'action inhibitrice indirecte dans le NTS du tronc cérébral.
5. Caractéristiques neurophysiologiques de la sympathoexcitation à haute altitude La sympathoexcitation à haute altitude n'a pas encore été caractérisée à l'aide d'enregistrements unitaires. Les caractéristiques d'une seule unité telles que la probabilité de tir et les probabilités de tir d'une seule unité double et multiple dans un cycle cardiaque permettront une comparaison transversale du trafic sympathique entre les habitants des basses terres et les natifs de haute altitude. De plus, des caractéristiques unitaires sympathiques ont été récemment publiées pour les états sympathoexcitateurs de l'insuffisance cardiaque, de l'apnée du sommeil et de l'hypertension (49). Ainsi, des comparaisons importantes peuvent être faites avec d'autres états sympathoexcitateurs. Les caractéristiques de déclenchement peuvent avoir des implications importantes pour la libération de noradrénaline.

Découplage périphérique de l'activité sympathique et du tonus vasomoteur Malgré une augmentation spectaculaire de l'activité nerveuse sympathique et de la libération de noradrénaline, il existe une augmentation limitée (bien que statistiquement significative) de la résistance vasculaire et de la pression artérielle à haute altitude. Ceci est logiquement lié à la compensation périphérique induite par l'hypoxie de la vasoconstriction sympathique. Le découplage pourrait être causé au moins partiellement par une régulation négative des récepteurs alpha, bien qu'il n'y ait pas eu de diminution significative des récepteurs alpha-1 cardiaques chez les rats vivant en hypoxie hypobare pendant 21 jours (50). De plus, une exposition hypoxique sévère aiguë provoque également un découplage de l'activité sympathique et du tonus vasomoteur. Ainsi, chez l'homme utilisant une FiO2 de 0,08, le trafic sympathique est très élevé, mais la résistance vasculaire et la tension artérielle sont diminuées (51). Il est peu probable que cet effet d'hypoxie aiguë s'explique par une régulation négative des récepteurs.

Hypothèses de sympathoexcitation à haute altitude testées avec l'application proposée :

1. La sympathoexcitation à haute altitude sera caractérisée par une probabilité accrue de déclenchement sympathique d'une seule unité, ressemblant aux caractéristiques de la sympathoexcitation dans l'insuffisance cardiaque.
2. L'exposition hypoxique chronique provoque une sensibilisation importante du chimioréflexe, ce qui explique au moins partiellement la sympathoexcitation de haute altitude.

3a) Les effets dopaminergiques médiés par le D2R nerveux central sont impliqués de manière importante dans la sensibilisation chimioréflexe dans la sympathoexcitation à haute altitude.

3b) La signalisation NO altérée est impliquée de manière importante dans la sensibilisation chimioréflexe dans la sympathoexcitation à haute altitude.

Hypothèses pour le découplage périphérique des réponses sympathiques 4) L'exposition chronique à l'hypoxie provoque une diminution de la production d'oxyde nitrique locale et dans tout le corps.

Les volontaires seront chacun étudiés 4 fois (2 études de contrôle à Zürich, avec et sans L-NAME, et 2 études à Jungfraujoch en semaine 3), avec et sans L-NAME.

Chaque journée d'étude comprendra les éléments suivants :

Mesures : TA, FC, débit sanguin des membres pléthysmographiques, ventilation (y compris la consommation d'oxygène), oxymétrie de pouls et unités uniques MSNA, et multi-unités MSNA pour l'étude chimioréflexe complète. Échantillons sanguins : y compris : catécholamines, canaux RBC, cGMP.

Condition:

• Repos
• Chemoreflex (6 niveaux d'oxygène différents dans le sang artériel) (protocole proposé par Mou et al. 1995).

NB-1 : Le CO2 sera maintenu aux niveaux respiratoires ambiants (c'est-à-dire la valeur au repos mesurée chez chaque individu), en ajoutant de petites quantités de CO2 lors des tests chimioréflexes.

NB-2 : Un jour d'étude, perfusion intraveineuse de dopamine (3 µg kg -1 min-1) (Dahan et al. 1996), comprimés de dompéridone (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001), et le métoclopramide intraveineux (10 mg) (Takeuchi et al. 1993) seront utilisés dans cette séquence au niveau de la mer et au Jungfraujoch pour inhiber et désinhiber la décharge chimioafférente périphérique, puis inhiber l'excitation chimioréflexe centrale liée au D2R. . Les effets dopaminergiques disparaissent en quelques minutes après l'arrêt de la perfusion (Dahan et al. 1996, Jarnberg et al. 1981). Les effets de la dompéridone atteindront leur maximum environ 30 minutes après l'ingestion du comprimé et resteront assez stables pendant encore 30 minutes. A ces doses, la dopamine et la dompéridone ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique et par conséquent la contribution des capteurs centraux de l'hypoxie est inchangée. Il a été rapporté que le métoclopramide provoque une augmentation de l'activité sympathique au niveau de la mer. Si les chercheurs le confirment après un traitement à la dompéridone au niveau de la mer, toute diminution du trafic sympathique à haute altitude suggérera fortement des changements liés à l'hypoxie dans l'excitation chimioréflexe centrale liée au D2R.

Objectif d'étude D : Ajustements métaboliques du muscle squelettique et du tissu adipeux à l'altitude :

Le contrôle de la fonction mitochondriale dépendant de l'hypoxie suscite depuis longtemps un intérêt, mais étonnamment, on en sait peu sur ce sujet, que ce soit chez l'homme ou chez l'animal. Les observations précédentes de modifications mitochondriales suite à l'acclimatation à l'altitude (en particulier aux altitudes élevées et extrêmes) ont été incohérentes. Les rapports initiaux (52-55) ont démontré une plus grande expression de marqueurs indirects suggérant un potentiel oxydatif accru chez les animaux et les humains natifs de haute altitude, ce qui a conduit les chercheurs à postuler que l'acclimatation peut améliorer la capacité respiratoire et la fonction mitochondriale en réponse à un environnement de plus en plus hypoxique (55 ). Ce paradigme initial a été remis en question lorsque d'autres études sur des habitants des basses terres séjournant à des altitudes élevées/extrêmes ont rapporté soit une perte dramatique de mitochondries musculaires squelettiques (56, 57) ou des changements négligeables dans le profil mitochondrial suite à l'acclimatation à des altitudes élevées/extrêmes (58-62), même malgré des réductions significatives de la masse musculaire squelettique (60, 61). Une cohérence dans la littérature, cependant, a été l'hypothèse que la fonction mitochondriale (c'est-à-dire la capacité respiratoire, le contrôle du substrat de la respiration et l'efficacité ou le contrôle du couplage) est représenté par des mesures statiques seules telles que les concentrations/activité de protéines spécifiques mitochondriales ou l'analyse morphométrique représentant le contenu ou le volume mitochondrial, respectivement. Bien que de telles mesures statiques ne soient pas à négliger, car elles sont essentielles à l'étude et à notre compréhension de la physiologie mitochondriale, s'appuyer sur ces mesures pour la caractérisation de la fonction mitochondriale et du potentiel oxydatif est incomplète. L'examen de la fonction mitochondriale nécessite des manipulations spécifiques directes de la respiration mitochondriale afin que les changements potentiels dans la phosphorylation oxydative et le transport des électrons puissent être identifiés. Les altérations du renouvellement des protéines du corps entier (63) et l'hypoxie ont facilité les changements de concentration en protéines, y compris plusieurs protéines mitochondriales (64) de cette étude ont déjà été rapportées. Pour élucider les changements induits par l'hypoxie dans la fonction mitochondriale des muscles squelettiques après l'acclimatation à la haute altitude, les chercheurs souhaitent évaluer la fonction mitochondriale des fibres musculaires squelettiques perméabilisées et du tissu adipeux au niveau de la mer et après environ 20 à 24 jours d'exposition à haute altitude.