Ihmisen sopeutuminen korkeaan korkeuteen

Tutkimuksen tavoite A: Punasolumassa ja hypoksia:

Erilaisia ​​korkeusharjoittelumuotoja on käytetty erityisesti huippu-urheilijoiden kestävyyden lisäämiseen. Yleisimmin käytetty lähestymistapa on joko elää ja harjoitella korkeudessa (Live high - train high; LHTH) tai elää korkealla merenpinnan tasolla harjoitellessa (Live high - train low; LHTL). Vaikka on yleisesti hyväksyttyä, että LHTH:n ja LHTL:n mahdolliset suorituskykyä parantavat vaikutukset välittyvät hypoksiasta riippuvaisen punasolumassan lisääntymisen kautta (1), tätä ei ole koskaan osoitettu kokeellisesti. Vuonna 2010 tutkijat suorittivat ensimmäisen lumekontrolloidun kaksoissokkoutetun LHTL-tutkimuksen (tuettu BASPO-rahoituksella) selkeänä tavoitteenaan tunnistaa mekanismi(t), jotka ovat vastuussa LHTL:n jälkeisestä suorituskyvyn lumoamisesta. Lyhyesti sanottuna tästä syystä 16 huippu-urheilijaa (keskimääräinen VO2max ≈ 70 ml.kg.min) asui 16 tuntia/vrk joko normoksiassa tai stimuloidussa 3000 metrin korkeudessa neljä viikkoa. Tämä protokolla valittiin alan asiantuntijoiden viimeaikaisten arvioiden perusteella (2). Tästä oletettavasti optimaalisesta asetuksesta huolimatta tutkijat eivät löytäneet yhtäkään positiivista muutosta LHTL:n indusoimana. Suureksi yllätykseksemme ja huolimatta siitä, että olimme mitannut VO2max-arvon, aika-ajon suorituskyvyn, punasolumassan ja erytropoieesin merkkiaineet paljon useammin kuin missään muussa aiemmassa LHTL-tutkimuksessa, LHTL ei vaikuttanut niihin kaikkiin. Korkeusfysiologiasta ja ihmisillä tehdyistä erytropoietiiniinjektioista saatujen tutkimusten perusteella tutkijat ovat alkaneet spekuloida, riittääkö jopa kolmen viikon jatkuva altistuminen korkeudelle lisäämään punasolumassaa, mikä on LHTL:n kulmakivi-oletus (1, 3). Jos näin ei ole, tieteellinen peruste LHTL:n suorittamiselle katoaa.

Alkuperäinen punasolumassan määritys korkeudessa on 100 vuotta sitten, jolloin Douglas (4) raportoi, että kuuden viikon altistuminen 2300 metrin korkeudelle Gran Canarialla ei lisännyt punasolumassaa, kun taas htc lisääntyi. Noin 50 vuotta myöhemmin Lawrence (5) päätteli, että punasolumassan todellinen kasvu vaati useiden viikkojen (8) altistumista korkeudelle (3800 m), kun taas plasman tilavuuden lasku alkaa saapuessa. Tässä on huomattava, että he käyttivät erinomaista menetelmää punasolumassan määrittämiseen: autologisia punasoluja, jotka oli merkitty radioaktiivisella fosforilla, mikä ei ole mahdollista nykyään. Vuonna 1964 Hannon (6) suoritti klassikkotutkimuksensa, kun hän altisti 8 naista ja 8 urosta 4300 metrin korkeudelle 9 viikon ajaksi. Ensimmäisen kuukauden aikana punasolumassa ei lisääntynyt, ja seuraavan 5 viikon aikana punasolumassa kasvoi vain 5 % jatkuvasta rautalisännästä huolimatta. Tässä nimenomaisessa tutkimuksessa käytetty menetelmä oli autologiset kromi-51-leimatut punasolut, eli kultastandardi. Jopa erittäin korkealla 5450 metrin korkeudella (jolla ei ole merkitystä huippu-urheilun kannalta), Reynafarje (7) raportoi, että punasolujen määrän lisääminen vaatii 6 viikkoa. Kaikkien aikaisempien korkeustutkimusten seuranta on tässä mahdotonta, mutta äskettäisessä katsauksessa Grover ja Bärtsch (8) tiivistivät nämä toteamalla, että "Todellinen polysytemia kehittyy, kun asuminen korkealla (3800-4500m) kestää kuukausista vuosiin". Siten verrattuna aiemmin tehtyyn punasolumassaa koskevaan korkeustutkimukseen, joka tehtiin enimmäkseen käyttämällä tekniikoita, jotka ovat paljon parempia kuin nykyään ja korkeammilla leveysasteilla kuin mitä LHTL-protokollassa käytetään, ehdotus, jonka mukaan LHTL:n pitäisi lisätä punaista solumassa näyttää olevan ristiriidassa. On kuitenkin syytä muistaa, että useimmissa korkeustutkimuksissa on vaikeaa eristää hypoksian vaikutuksia, ja myös lämpötilan, ravinnonsaannin ja fyysisen aktiivisuuden muutokset ovat usein hämmentäviä tekijöitä.

Levine ja Stray-Gundersen (3) olivat ensimmäiset, jotka ilmoittivat punasolumassan lisääntymisestä LHTL:n seurauksena. Kolmen viikon LHTL:n jälkeen 2500 m:n korkeudessa he laskivat RCV:n nousevan 8 % Evens Bluen johdosta plasmatilavuuden muutosten perusteella. Tasainen sininen on huono mittari RCV:n muutoksille, koska se vuotaa nopeasti kierrosta, joten tietoihin tulee suhtautua varoen. On myös mielenkiintoista, että RCV:n nousu havaittiin vain 50 %:lla LHTL-potilaista. Tämä ei sulje pois sitä, että havaitut muutokset eivät yksinkertaisesti olleet seurausta biologisesta vaihtelusta (9). 10 vuoden aikana ensimmäisten positiivisten LHTL-tulosten jälkeen tietoja ei voitu toistaa. Erityisesti Chris Goren johtama australialainen tutkimusryhmä teki valtavia ponnisteluja tänä aikana, mutta ei pystynyt vahvistamaan, että 3 viikon LHTH tai normobarinen LHTL aiheutti RCV:n lisääntymisen (10-16). Vuodesta 2006 alkaen LHTL:n positiivisia vaikutuksia on raportoitu RCV:ssä, mutta tiedot eivät ole kaukana vakuuttavista. J. P. Richaletin tutkimusryhmä suoritti sarjan kokeita Premanonissa ja havaitsi punasolumassan lisääntyvän yhdessä tutkimuksessa (17), mutta muuttuneen kahdessa toisessa tutkimuksessa (18, 19). J Wehrlin Bundesamt für Sportista havaitsi kolmen viikon LHTL:n lisäävän RCV:tä (20), mutta tutkimussuunnitelma ei ole puhdas, koska eri tieteenalojen koehenkilöt toimivat kontrolli- ja hoitokohteena. Tämä on ongelma, koska he olivat harjoituskauden eri vaiheissa, eikä voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että tämä ei vaikuta RCV:hen. Koska koehenkilöt olivat kansainvälisellä tasolla kilpailevia huippu-urheilijoita, on myös sääli, että tämän kohteen väestöstä ei kerätty antidopingnäytteitä. Chris Gore on muutaman viime vuoden ajan soveltanut epätavallista tilastollista lähestymistapaa ja raportoinut siten, mitä he kutsuvat "marginaaliksi" RCV:n nousuksi LHTL:n jälkeen (21). Tätä johtopäätöstä ei kuitenkaan voida tehdä, jos käytetään tavanomaista hyväksyttyä tilastollista lähestymistapaa. Vaikka onkin yleisesti hyväksyttyä, että LHTL saattaa lisätä RCV:tä, kuva ei ole niin selkeä kuin odotettiin, ja tutkijat väittävät, että se on melko epätodennäköistä, kun sitä verrataan edellä mainittuihin krooniseen korkeusaltistustutkimuksiin.

Tämän tutkimuksen päätavoitteena on määrittää suuressa tutkimuspopulaatiossa (n=16), lisääkö jatkuva altistuminen 3450 metrin korkeudelle neljän viikon ajan punasolumassaa vai ei. Tutkijat ovat valinneet tämän korkeuden, koska 1) Tällä korkeudella pysyvästi asuvilla populaatioilla on raportoitu kohonnutta punasolujen määrää verrattuna heidän maanmiehiinsä, jotka asuvat lähellä meren pintaa, 2) Jos tutkijat valitsevat matalamman korkeuden ja tutkijat eivät havaitse punasolumassan lisääntyminen tutkijat eivät pystyisi määrittämään, oliko tämä seurausta liian alhaisesta korkeudesta vai liian lyhyestä altistuksen kestosta, 3) Altistuminen paljon korkeammalle tasolle ei ehkä sovi urheilijoille.

Tutkimussuunnitelma tutkimuksen tavoitteelle A: Punasolumassa ja hypoksia Kuukautta ennen korkeusaltistusta koehenkilöiden RCV (CO-uudelleenhengityksellä) ja muut hematologiset parametrit mitataan viikoittain kahtena erillisenä päivänä, joiden välillä ei ole enempää kuin yksi päivä (ts. Maanantai ja tiistai tai tiistai ja keskiviikko jne). Tämä mahdollistaa erittäin hyvän arvioinnin niiden perushematologisista arvoista. Kevyt rautalisä (40 mg/vrk aloitetaan päivänä 1 ja säilytetään koko tutkimuksen ajan). Lisäksi kaikki koehenkilöt tekevät kevyttä pyöräilyä 1,0 W/kg 30 minuuttia joka toinen päivä tämän kuun aikana. Tällaisen valoaktiivisuuden ei tiedetä vaikuttavan punasolumassaan (22). Aktiivisuutta jatketaan korkeusaltistusjakson aikana Jungfraujochissa (katso alla), jotta voidaan rajoittaa korkeuden/rajoituksen aiheuttamaa fyysistä passiivisuutta, joka voi aiheuttaa plasman tilavuuden laskun, jonka kuitenkin kerrotaan eliminoivan jopa erittäin valo (23). Kaksi kertaa viikossa Jungfraujochissa ollessaan kaikki tutkittavat saatetaan Mönchhüttelle (sama korkeus) ja takaisin (yhteensä 60 min kävelyä) myös jonkin verran fyysistä toimintaa. Korkeudessa kaikki tutkittavat suorittavat saman testin kuin merenpinnan tasolla, eli hematologisten parametrien kaksinkertaisen määrityksen viikoittain.

Tutkimuksen tavoite B: Sydän- ja verisuonijärjestelmän mukautukset korkeaan korkeuteen:

Grollmanin klassiset tutkimukset Pikes Peakistä (4300 m) Yhdysvalloissa osoittivat, että sydämen lepotilavuus (syke × iskutilavuus) lisääntyy noin 40 % ensimmäisten päivien aikana nousta korkealle (Grollman 1930). Samanlaisia ​​havaintoja on tehty tiukemmin kontrolloiduissa olosuhteissa laboratoriossa, jossa on vastaava hypoksiaaste (24, 25). Aivohalvauksen tilavuuden muutoksilla on vähäinen merkitys korkeuden aiheuttamassa sydämen minuuttitilavuuden kasvussa, ja suurin osa vasteesta (90–95 %) näyttää olevan seurausta sykkeen noususta (24, 25). Muutaman päivän korkeusaltistuksen jälkeen sydämen minuuttitilavuus kuitenkin palaa merenpinnan tasoarvoihin tai jopa alhaisempiin arvoihin huolimatta hypoksemiasta (26). Sydämen minuuttitilavuuden lasku on yllättävää ja tapahtuu jatkuvasta kohonneesta sydämen sykkeestä huolimatta, ja se on seurausta aivohalvauksen tilavuuden pienenemisestä (26, 27). Samanlaisia ​​tietoja on raportoitu harjoittelusta, eli aivohalvauksen tilavuuden laskusta submaksimaalisella ja maksimaalisella harjoituksella (28). Fysiologinen mekanismi, joka johtaa aivohalvauksen määrän vähenemiseen levossa ja harjoittelun aikana jatkuvassa korkealle altistumisessa, on edelleen tuntematon, ja tutkimuksen B päätavoitteena on ratkaista tämä ongelma. Koska sydämen minuuttitilavuus riippuu suuressa määrin veritilavuudesta (Frank-Starling-mekanismi) ja vasemman kammion täyttymisestä, on houkuttelevaa spekuloida, että korkeudesta riippuva plasmatilavuuden ja siten myös veren kokonaistilavuuden väheneminen aiheuttaa oikean kammion täyttymisen ja sen jälkeen myös aivohalvauksen tilavuuden. pienennettäväksi. Tämän hypoteesin testaamiseksi interventioihin suoritetaan:

1. Laskimopalautuksen ja siten oikean kammion täyttymisen helpottamiseksi koehenkilöt testataan viikoittain yleisesti käytetyllä kallistuspöydällä. Kallistuspöytä mahdollistaa kohteiden tutkimisen makuuasennossa erilaisilla pää alaspäin kallistetuilla. Tutkijat haluavat tutkia vapaaehtoisia 5 minuutin kallistaessa päätä alaspäin (jokaisessa kallistuksessa) -15, -30 ja -45°, mikä on normaali menettely. Pään alas kallistus helpottaa laskimoiden paluuta ja siten iskun määrää. Suurimmat vaikutukset näkyvät yleensä noin -70°:ssa. Jokaisen kallistuksen viimeisen minuutin aikana sydämen minuuttitilavuus arvioidaan inertillä uudelleenhengitystekniikalla (tutkijat ovat hyväksyneet tämän menettelyn ETH:n eettisen lautakunnan aiemmissa sovelluksissa) ja ultraääni-dopplerilla. Sykettä ja verenpainetta seurataan jatkuvasti non-invasiivisesti.
2. Viimeisenä tutkimuspäivänä Jungfraujochissa plasman tilavuus palautetaan merenpinnan arvoihin dekstraanin infuusiolla. Infusoitavan dekstraanin tarkka tilavuus lasketaan kertomalla punasolujen määrät (arvioitu projektissa A) hematokriitillä. Sydämen minuuttitilavuus mitataan edellä kuvatulla tavalla makuu- ja istuma-asennossa ennen Dextran-infuusion antamista ja välittömästi sen jälkeen.
3. Iskutilavuus ja syke määritetään submaksimaalisen ja maksimaalisen harjoituksen aikana hengittämällä inertillä kaasulla viikoittain totuttelun aikana. Tutkijat olettavat, että odotetut muutokset aivohalvauksen tilavuudessa korreloivat hyvin korkeuden aiheuttamien plasma- ja veritilavuuden muutosten kanssa.

Tutkimus C: Autonominen hermoston hallinta korkealla:

Altistuminen hypoksialle aiheuttaa ihmisissä sympathoexcitaatiota. Tämä on määritetty epäsuorasti hypoksian aiheuttamien noradrenaliinin nousujen mittauksilla (Cunningham et ai., 1965) ja suoraan lihassympaattisen hermotoiminnan lisääntymisellä (Saito et ai., 1988). Ensisijainen taustalla oleva mekanismi on kemoreseptorien aktivaatio kaulavaltimon kehossa (Marshall, 1994) ja aivorungossa (Solomon, 2000). Siten akuutin hypoksian aikana sydämen syke ja sympaattisen hermon aktiivisuus muuttuvat merkittävästi, kun veren happisaturaatio laskee noin 85 %:iin (Smith et ai., 1996). Ihmisillä tämä kyllästysaste johtuu hypoksisten kaasuseosten hengityksestä, joiden FIO2 on 0,11-0,13 joillakin yksilöllisillä vaihteluilla (Lundby et al., 2004). Äskettäin osoitettiin, että merenpinnan asukkailla, jotka tottuivat 4 viikkoa 5260 metrin korkeuteen merenpinnan yläpuolella, oli yllättävän korkea lihassympaattisen hermotoiminnan taso (Hansen & Sander, 2003). Keskimääräinen lihassympaattisten purskeiden taajuus nousi 300 %:iin merenpinnan yläpuolella, mikä on huomattavasti enemmän kuin 50-100 %, joka odotettiin akuutin altistuksen aikana vastaavalle hypoksiselle kaasuseokselle (FIO2 0,105). Yksi rajoitus tälle ensimmäiselle tutkimukselle oli vain yhden aikapisteen sisällyttäminen korkeusakklimatisaatioon. Siten ei tiedetä, laantuuko mikroneurografialla mitattu sympatoeksitaatio korkealla merenpinnan asukkaiden lisäakklimatisoitumisen aikana.

Erityiset mekanismit, jotka ovat tämän ilmeisen korkean korkeuden sympatiokitaation taustalla, ovat epäselviä. Puhtaan hapen samanaikainen hengittäminen ja suolaliuoksen suonensisäinen infuusio suurella korkeudella veren homeostaasin palauttamiseksi aiheutti vain vähäisen lihassympaattisen hermotoiminnan laskun (Hansen & Sander, 2003), mikä viittaa siihen, että perinteinen perifeerisen kemorefleksin tai kardiopulmonaarisen barorefleksin aktivointi ei ota huomioon. sympaattisen virityksen vuoksi. Sen sijaan krooninen altistuminen hypoksialle voi aiheuttaa sympatoeksitatorisiin reflekseihin liittyvien keskushermostoreittien palautumisen. On olemassa kasvava määrä todisteita, jotka tukevat sitä, että aivorungon typpioksidin signaloinnin farmakologisesti indusoitu esto saa aikaan sympatoeksitatoristen refleksien vahvistumisen tai palautumisen, ja on ehdotettu, että typpioksidin endogeenisten inhibiittorien kerääntyminen voisi olla samalla tavalla osallisena ihmisen sympaattikiihottumistiloissa.

Korkealla sijaitsevien sympaattikiihotusten taustalla oleva mekanismi (kohta 1-5 alla)

Ei tiedetä, kuinka krooninen hypoksia aiheuttaa sympathoexcitaatiota, mutta joitain mahdollisista taustalla olevista mekanismeista kuvataan alla:

1. Valtimon barorefleksiaktivointi. Aiemmissa korkean korkeuden MSNA-tutkimuksissa merenpinnan asukkailla oli vähäisiä, mutta merkittäviä valtimoverenpaineen nousuja, noin 8-12 mmHg (29, 30), mikä sulkee pois valtimoiden barorefleksin purkautumisen. Valtimon barorefleksin palautumista ei ole suljettu pois vaikuttavana tekijänä, mutta se on epätodennäköistä merkittävänä mekanismina.
2. Kardiopulmonaalinen barorefleksiaktivointi. Kroonisessa korkealla tehdyssä tutkimuksessa (29) suolaliuoksen suonensisäinen infuusio (800-1000 ml 15 minuutin aikana) aiheutti vain pienen sympaattisen liikenteen vähenemisen, mikä osoitti, että kardiopulmonaalisten baroreseptorien purkautuminen ei ole ensisijainen tekijä.

3. Kemoreflex-herkistys. Hengitys- ja sympaattiset kiihottumisvasteet korkean korkeuden sopeutumiseen jakavat useita piirteitä. Molemmat vasteet kehittyvät vähitellen päivien kuluessa, ja kun normalisoituminen on saavutettu, se on hidasta päivien kuluessa uudelleen altistumisen jälkeen normoksialle (29, 31, 32). Hengitys- ja sympaattiset kemorefleksit jakavat perifeeristen kemoreseptoreiden afferenttisyötteen, ja keskushermoston piirit, jotka vastaavat frenihermojen efferentistä aktivaatiosta ja sympaattisesta ulosvirtauksesta, ovat rinnakkaisia. Tutkijat olettavat, että kroonisen hypoksisen altistuksen hyperventilatorisilla ja sympaattikiihottumisvasteilla on yhteisiä taustamekanismeja. Hengityksen sopeutumisen korkeaan korkeuteen uskotaan ensisijaisesti riippuvan kemorefleksiherkistymisestä, eli huolimatta vakaasta tai jopa hieman parantuvasta valtimon happipaineesta kahden ensimmäisen sopeutumisviikon aikana, hypoksinen kemorefleksiventilaatiovaste (HVR) kasvaa hitaasti. Tämän ainutlaatuisen refleksiherkistymisen perustaa on tutkittu melko laajasti viime vuosikymmeninä. Ihmisillä on todennäköistä, että mukana ovat sekä perifeeriset että keskusmekanismit.

   Perifeerisesti kaulavaltimon ja aorttakappaleiden kemoreseptoreissa tapahtuvat signalointitapahtumat ovat monimutkaisia, ja niissä on mukana useita kiihottavia ja estäviä lähettimiä. Eksitatorisia signaaleja ovat adenosiini, ATP, asetyylikoliini ja endoteliini. Ensisijaiset estävät signalointimolekyylit ovat dopamiini (vaikuttaa D2-reseptoreihin, D2R) (33), noradrenaliini ja NO. Ihmisillä suonensisäinen pieniannoksinen dopamiini ja D2R-antagonisti domperidoni (nyt vain suun kautta annettuna) pystyvät alentamaan ja lisäämään merenpinnan HVR:ää (34, 35), mutta eivät maksimaalista hypoksista ventilaatiota (36). Pieniannoksinen dopamiini tai domperidoni eivät ylitä veri-aivoestettä. Vaikka dopamiinin tuotanto ja vaikutukset kaulavaltimon sisällä voivat heikentyä hypoksisen altistuksen ensimmäisten päivien aikana (37, 38), dopamiinin tuotantoon osallistuvat entsyymit, dopamiinireseptorit ja dopamiinipitoisuudet (ja noradrenaliini) lisääntyvät kroonisen hypoksian aikana (38). . Funktionaalista vaikutusta hengitysvasteisiin ihmisillä on tutkittu säästeliäästi, mutta yksi tutkimus viittaa siihen, että sekä dopamiinin että dompridonin vaikutukset HVR:ään ovat muuttumattomia tai hieman suurempia henkilöillä, jotka ovat altistuneet hypoksialle 8 tunnin ajan (35). NO:n roolia perifeerisessä kemoreseptiossa ei ole tutkittu ihmisillä, mutta viimeaikaiset eläintutkimukset viittaavat siihen, että NO:n perifeeristä estävää vaikutusta häiritsee NO-välitteinen dopamiinivaikutusten esto. Siten natriumnitroprussidi itse asiassa lisää perifeeristen kemoreseptoreiden laukaisua kissoilla ehkä estämällä endogeenisen dopamiinin eston (39).

   Keskeisesti kemoreseptori-afferentti aktivaatio aiheuttaa L-glutamaatin ja dopamiinin vapautumisen nucleus tractus solitariissa (NTS). Nämä tapahtumat johtavat NTS-neuronien virittymiseen, jotka puolestaan ​​L-glutamaatin välityksellä kiihdyttävät aivorungon hermosoluja rostral ventrolateral medulla (RVLM). Kerätty syöttö RVLM-neuroniin säätelee keskussympaattista ulosvirtausta aivorungosta. Eläintutkimukset ovat ehdottaneet, että dopamiinin (kiihottava) (40) typpioksidin (NO) (kiihottava) (41) moduloinnista kemorefleksireittiä NTS:ssä tulee merkittävämpi hypoksisen altistuksen aikana. Siten natriumnitroprussidin ja NO-syntaasin estäjän L-NMMA:n mikroinjektio NTS:ään hereillä olevilla rotilla aiheuttaa ventilaation lisääntymisen ja heikkenemisen hypoksisen altistuksen aikana (41). Sentraalisen D2R:n roolia hypoksiassa on tutkittu rotilla vertaamalla domperidonin jälkeistä HVR:ää (perifeerinen D2R:n salpaus) domperidonin + haloperidolin (perifeerinen ja keskushermostoon vaikuttava D2R-salpaaja) jälkeiseen HVR:ään (42). Pelkän haloperidolin kokonaisvaikutus hengitysvasteeseen isokapniseen hypoksiaan ihmisillä oli HVR:n väheneminen (43).

   Vaikka useilla hermosoluilla ja lähettimillä sekä perifeerisesti että sentraalisesti voi olla fysiologisia rooleja korkeusakklimatisaatioon liittyvässä kemorefleksiherkistymisessä, viimeaikaiset tutkimukset D2R-knock-out -hiirillä ovat antaneet vakuuttavaa näyttöä siitä, että D2R on edellytys (44). Tästä syystä tässä tutkimuksessa testataan, onko kemoreseptoreiden herkistyminen taustalla oleva syy korkealla sijaitsevalle sympatiokitaatiolle, ja jos on, liittyykö siihen dopamiiniin tai NO:hen liittyviä mekanismeja. Tässä suhteessa on huomattava, että akuutti hyperoksia tai jopa kolmen päivän normoksinen hengitys eivät pystyneet normalisoimaan sympaattista liikennettä terveillä henkilöillä, jotka olivat tottuneet korkeaan korkeuteen 4 viikon ajan (29). Samanlaisia ​​löydöksiä on kuitenkin raportoitu ilmanvaihdon osalta. Näin ollen krooninen hypoksia voi aiheuttaa niin merkittävän kemorefleksin herkistymisen, että jopa hyperoksia ei ehkä pysty hiljentämään primaarisia perifeerisiä kemoafferentteja kaulavaltimon ja aorttakappaleista, ja on arveltu, että hyperoksia voi itse asiassa aiheuttaa hengitys- ja sympaattisen ulostulon keskushermostoa. sopeutuminen korkeuteen.

4. Vähentynyt NO-tuotanto aivorungon vasomotorisissa keskuksissa. Pian sen jälkeen, kun havaittiin, että NO oli tärkeä endoteeliperäinen verisuonia laajentava aine, NO nousi esiin myös hermomodulaattorina, joka lisää glutamatergista hermovälitystä (45). Eläinmalleissa on sittemmin todettu hyvin, että NO-puutoksen yleinen toiminnallinen merkitys aivorungon keskuksissa on sympathoexcitaatio ja sympathoexcitatoristen refleksien lisääntyminen (46). Tämä sympatoeksitaatiomuoto on tunnistettu ihmisillä (47). Näin ollen vaikka jotkut tutkimukset osoittavat lisääntyneen NO-tuotannon NTS:ssä, kokonaisNO:n tuotanto voi vähentyä hypoksisen altistuksen aikana. Äskettäinen ihmistutkimus on todellakin ehdottanut, että hypoksisen altistuksen aikana on olemassa ainakin suhteellinen NO-puutos ja alhaisemmat veren cGMP-tasot (48). Korkealla tehdyssä tutkimuksessa NO-substraatin, L-arginiinin, suonensisäisellä infuusiolla ei ollut vaikutusta sympaattiseen liikenteeseen (Lundby et al., 2002 abstrakti). Tämä havainto ei sulje pois NO-puutetta kroonisen hypoksian aikana, vaan osoittaa vain, että tällainen oletettu puute ei liity NO-synteesin substraatin suhteelliseen puutteeseen. Tämä tutkimus käsittelee tätä ratkaisematonta ongelmaa kahdella itsenäisellä tavalla. Ensinnäkin koko kehon NO-tuotanto määritetään uudella stabiili-isotooppitekniikalla. Toiseksi L-NAME:a käytetään tuottamaan NO-syntaasin eston. Ilman olosuhteissa tämä paljastaa, väheneekö endogeenisen NO-tuotannon toiminnallinen merkitys kroonisessa hypoksiassa. HVR-testauksen aikana L-NAME:lla voi olla monimutkaisia ​​vaikutuksia kemorefleksiin, mikä johtuu sekä perifeeristen kemoreseptorien estämisestä että epäsuorasta estävästä vaikutuksesta aivorungon NTS:ssä.
5. Korkealla sijaitsevien sympatoeksitaatioiden neurofysiologiset ominaisuudet Korkealla sijaitsevaa sympatoeksitaatiota ei ole vielä karakterisoitu yhden yksikön tallennuksilla. Yhden yksikön ominaisuudet, kuten ampumistodennäköisyys ja kahden ja usean yhden yksikön ampumisen todennäköisyys yhden sydänsyklin sisällä, mahdollistavat sympaattisen liikenteen poikkileikkauksen vertailun alankomaiden ja korkealla asuvien välillä. Lisäksi äskettäin on julkaistu sympaattisia yhden yksikön ominaisuuksia sydämen vajaatoiminnan, uniapnean ja kohonneen verenpaineen sympaattikiihtyvyystiloista (49). Siten voidaan tehdä tärkeitä vertailuja muihin sympaattikiihotuksiin. Poltto-ominaisuuksilla voi olla tärkeitä vaikutuksia noradrenaliinin vapautumiseen.

Sympaattisen toiminnan ja vasomotorisen sävyn perifeerinen irtikytkentä Sympaattisen hermon toiminnan dramaattisesta lisääntymisestä ja noradrenaliinin vapautumisesta huolimatta verisuonten vastus ja verenpaine lisääntyy rajoitetusti (tosinkin tilastollisesti merkitsevästi) korkealla. Tämä liittyy loogisesti hypoksian aiheuttamaan sympaattisen verisuonten supistumisen perifeeriseen kompensaatioon. Irtikytkentä saattoi johtua ainakin osittain alfa-reseptorin heikentymisestä, vaikka sydämen alfa-1-reseptorien määrä ei vähentynyt merkittävästi rotilla, jotka elivät hypobarisessa hypoksiassa 21 päivää (50). Lisäksi akuutti vakava hypoksinen altistuminen aiheuttaa myös sympaattisen aktiivisuuden ja vasomotorisen sävyn irtoamisen. Näin ollen ihmisillä, jotka käyttävät FiO2:ta 0,08, sympaattinen liikenne on erittäin suurta, mutta verisuonten vastus ja verenpaine ovat alentuneet (51). Tämä akuutti hypoksiavaikutus ei todennäköisesti selity reseptorin heikentyneellä säätelyllä.

Hypoteesit korkean korkeuden sympathoexcitaatiosta, jotka on testattu ehdotetulla sovelluksella:

1. Korkean korkeuden sympatoeksitaatiolle on ominaista lisääntynyt sympaattisen yhden yksikön ampumisen todennäköisyys, mikä muistuttaa sympathoexcitation ominaisuuksia sydämen vajaatoiminnassa.
2. Krooninen hypoksinen altistuminen aiheuttaa huomattavaa kemorefleksin herkistymistä, mikä ainakin osittain selittää korkean korkeuden sympaattisen virityksen.

3a) Keskushermoston D2R-välitteiset dopamiinivaikutukset ovat tärkeässä asemassa kemorefleksiherkistymisessä korkean merenpinnan sympatoeksitaatiossa.

3b) Muuttunut NO-signalointi on tärkeä osa kemorefleksiherkistymistä korkean merenpinnan sympatoeksitaatiossa.

Hypoteeseja sympaattisten vasteiden perifeeriselle irtoamiselle 4) Krooninen hypoksinen altistuminen vähentää paikallista ja koko kehon typpioksidin tuotantoa.

Vapaaehtoisia tutkitaan kutakin 4 kertaa (2 kontrollitutkimusta Zürichissä L-NAME:n kanssa ja ilman ja 2 tutkimusta Jungfraujochissa viikolla 3) L-NAME:n kanssa ja ilman.

Jokainen opintopäivä sisältää seuraavat asiat:

Mittaukset: BP, HR, pletysmografinen raajan verenvirtaus, hengitys (mukaan lukien hapenotto), pulssioksimetria ja MSNA-yksittäiset yksiköt sekä MSNA-moniyksiköt täydellistä kemoreflex-tutkimusta varten. Verinäytteet: Sisältää: Katekoliamiinit, RBC-kanavat, cGMP.

Kunto:

• Levätä
• Chemoreflex (6 erilaista happitasoa valtimoveressä) (Mou et al. 1995 ehdottama protokolla).

HUOM-1: CO2 pidetään ympäristön hengitystasoilla (eli kullakin yksilöllä mitattuna lepoarvolla) lisäämällä pieniä määriä CO2:ta kemoreflex-testien aikana.

NB-2: Yhtenä tutkimuspäivänä suonensisäinen dopamiini-infuusio (3 µg kg-1 min-1) (Dahan et al. 1996), domperidoni-tabletit (0,75 mg kg-1) (Pedersen et al. 1999, Lundby et al. 2001), ja suonensisäistä metoklopramidia (10 mg) (Takeuchi et al. 1993) käytetään tässä sekvenssissä merenpinnan tasolla ja Jungfraujochissa perifeerisen kemoafferenttisuihkun estämiseen ja estoon ja sen jälkeen sentraalisen D2R:ään liittyvän kemorefleksivirityksen estämiseen. . Dopamiinivaikutukset häviävät muutamassa minuutissa infuusion lopettamisen jälkeen (Dahan et ai. 1996, Jarnberg et ai. 1981). Domperidonin vaikutukset saavuttavat maksimissaan noin 30 minuuttia tabletin ottamisen jälkeen ja pysyvät melko vakaina vielä 30 minuuttia. Näillä annoksilla dopamiini ja domperidoni eivät läpäise veri-aivoestettä, joten keskushermoston vaikutus hypoksiaan ei muutu. Metoklopramidin on raportoitu lisäävän sympaattista aktiivisuutta merenpinnan tasolla. Jos tutkijat vahvistavat tämän domperidonihoidon jälkeen merenpinnan tasolla, mikä tahansa sympaattisen liikenteen väheneminen korkealla merenpinnan yläpuolella viittaa vahvasti hypoksiaan liittyviin muutoksiin D2R:hen liittyvässä kemorefleksivirityksessä.

Tutkimustavoite D: Luustolihasten ja rasvakudoksen aineenvaihdunnan mukautukset korkeaan korkeuteen:

Hypoksiasta riippuvainen mitokondrioiden toiminnan hallinta on ollut mielenkiintoista pitkään, mutta tästä aiheesta tiedetään yllättävän vähän ihmisillä tai eläimillä. Aiemmat havainnot mitokondrioiden modifikaatioista korkeuteen (erityisesti korkeisiin ja äärimmäisiin korkeuksiin) sopeutumisen jälkeen ovat olleet epäjohdonmukaisia. Alkuperäiset raportit (52-55) osoittivat lisääntyneeseen oksidatiiviseen potentiaaliin viittaavien epäsuorien markkerien ilmentymisen enemmän korkealle korkeudelle kotoisin olevissa eläimissä ja ihmisissä, mikä sai tutkijat olettamaan, että sopeutuminen voi parantaa hengityskapasiteettia ja mitokondrioiden toimintaa vasteena yhä hypoksisempaan ympäristöön (55). ). Tämä alkuperäinen paradigma asetettiin kyseenalaiseksi, kun lisätutkimukset korkeilla/äärimmäisillä korkeuksilla oleskelevista alankoisista ilmoitti joko dramaattisesta luurankolihasten mitokondrioiden häviämisestä (56, 57) tai mitättömästä mitokondrioprofiilin muutoksista korkeaan/äärimmäiseen korkeuteen sopeutumisen jälkeen (58-62). huolimatta luuston lihasmassan merkittävästä vähenemisestä (60, 61). Yksi johdonmukaisuus kirjallisuudessa on kuitenkin ollut oletus, että mitokondrioiden toiminta (ts. hengityskapasiteetti, hengityksen substraattiohjaus ja tehokkuuden tai kytkennän säätö) esitetään pelkillä staattisilla mittauksilla, kuten mitokondrio-spesifiset proteiinipitoisuudet/aktiivisuus tai morfometrinen analyysi, joka edustaa mitokondrioiden sisältöä tai tilavuutta, vastaavasti. Vaikka tällaisia ​​staattisia mittauksia ei pidä jättää huomiotta, koska ne ovat elintärkeitä tutkimukselle ja ymmärryksellemme mitokondrioiden fysiologiasta, näihin mittauksiin luottaminen mitokondrioiden toiminnan ja oksidatiivisen potentiaalin karakterisoinnissa on epätäydellinen. Mitokondrioiden toiminnan tutkiminen vaatii suoria spesifisiä mitokondriohengityksen manipulaatioita, jotta mahdolliset muutokset oksidatiivisessa fosforylaatiossa ja elektronien kuljetuksessa voidaan tunnistaa. Muutokset koko kehon proteiinin vaihtumisessa (63) ja hypoksia helpottavat muutoksia proteiinipitoisuudessa, mukaan lukien useat mitokondrioproteiinit (64) tästä tutkimuksesta on jo raportoitu. Selvittääkseen hypoksian aiheuttamia muutoksia luurankolihasten mitokondrioiden toiminnassa suuriin korkeuksiin sopeutumisen jälkeen tutkijat haluavat arvioida läpäisevien luurankolihaskuitujen ja rasvakudoksen mitokondrioiden toimintaa merenpinnan tasolla ja noin 20-24 päivän altistuksen jälkeen korkealle.